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影像显示肿瘤复发，美国医生为何反对？

葛先生，51岁。2019年10月16日因“头痛一周”，行头颅MR提示右顶叶及胼胝体多发占位，信号不均匀，呈不规则环形强化。2019-10-18行PET-CT提示：右侧顶叶、右侧胼胝体区混杂密度影伴FDG代谢不均匀异常增高（大小约4.8x3.4cm, SUVmax=10.6），考虑颅内原发肿瘤性病变。2019-10-21在全麻下行右侧顶叶（部）肿瘤切除术。术后病理诊断为：右顶胶质母细胞瘤（WHO IV级），IDH1阴性。MGMT启动子：甲基化阳性（比例为10%）。

术后给予德巴金预防癫痫发作。术后于2019-11-18至12-28在香港养和医院给予放疗，95%GTV1: 55.5Gy, 30F。放疗期间，2019-11-18至12-28同步化疗，TMZ 120mg, 每天一次。

香港复查提示脑肿瘤残留

2020-1-30香港复查脑部平扫+增强MR提示：仍有GBM残留。2月4日复查PET也显示肿瘤残留或复发。患者时有头痛，左下肢乏力并轻度跛行，偶尔短暂记忆不好，自行穿袜子和鞋困难，神经查体未见明显异常。

PET复查提示肿瘤残留/复发灶

上海、香港专家一致认为，患者术后经过同步放化疗仍然存在肿瘤残留，专家建议对残留区增加放疗；或者二次手术切除复发病灶，但风险巨大。面对如此治疗的抉择，患者和爱人均手足无措。在美国朋友的推荐下，葛先生夫妻联系了专注肿瘤与重疾的出国看病机构爱诺美康。

爱诺美康针对葛先生的病情，推荐他同步进行美国基因检测以及专家咨询，然后再决定下一步治疗计划。并且预约了哈佛医学院副教授、神经肿瘤内科专家Rameen博士。Rameen博士表示：

首先，我不认为影像学表现是复发，您的症状没有明显变化，MRI上看到的“残留肿瘤”可能只是通过治疗杀死的肿瘤细胞周围的炎症。这种情况在MGMT甲基化肿瘤中更常见，病理报告显示您的肿瘤就是这一类。这种表面看似进展的假象称为“假性进展”。假性进展一般会在放疗后6个月停止，虽然放疗结束后3-4个月我们会更担心是真的进展。在不确定是肿瘤进展还是假性进展时，我们一般会：1）提高MRI扫描频次，从每2-3个月复查一次改为每个月复查，更密切地监测肿瘤进展；2）有时会进行第二次手术，看看MRI上显示的残留肿瘤组织是活的癌细胞还是死的癌细胞。PET扫描也会有帮助，但不能完全确定。

我建议继续使用替莫唑胺治疗。MGMT甲基化肿瘤对替莫唑胺的反应特别好，所以继续使用替莫唑胺是明智的。标准的治疗是在放疗后使用6-12个周期的替莫唑胺，每个周期服用5天替莫唑胺药片，之后的23天不使用替莫唑胺，所以总共持续时间为6-12个月。如果放疗后肿瘤确实快速进展，那么之后再进行更多放疗也帮助不大。

有一些证据表明放疗后在替莫唑胺治疗加入肿瘤电磁场治疗TTF能够增强疗效。TTF几乎没什么缺点，只是需要患者剃光头发，所以我一般会建议尝试。如果您觉得无法忍受，可以随时取下TTF电极，停止使用。

也有些证据表明在替莫唑胺基础上加入CCNU（环己亚硝脲）对MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者有帮助。虽然CCNU的药理与替莫唑胺相似，但MGMT甲基化胶质母细胞瘤细胞可以通过缺失失配修复基因而对替莫唑胺产生耐药性，但并不会因此对CCNU产生耐药性。所以，使用CCNU可以杀灭对替莫唑胺产生耐药性的胶质母细胞瘤细胞。最近有一项针对MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者的研究（Herrlinger et al, Lancet 2019），其中一部分患者接受标准替莫唑胺治疗，另一部分患者接受替莫唑胺和CCNU联合治疗。接受联合治疗的患者反应更好。如果您希望使用CCNU联合替莫唑胺，我不建议采用Herrlinger等人在实验中的用药方法，他们同时使用两种药物，肯定会产生很多副作用，而且相比于一个接一个的顺序给药，同时给药并没有明显的好处。我建议在原有的6-12个周期替莫唑胺的基础上分别加入最多6个周期的CCNU。每周期CCNU包括：使用CCNU药片1天（110 mg/m2），6周的恢复期。也就是：先使用1个月的替莫唑胺，然后使用CCNU，休息六周后开始下一次为期一个月的替莫唑胺，一直持续一年左右。在联合两种药物的情况下，我认为可以同时使用TTF：即您可以同时使用这三种进行治疗。

美国基因检测结果

根据Foundation One的检测结果，目前有一些临床试验阶段的靶向药物可能适用，包括EGFR抑制剂（因为肿瘤为EGFR扩增阳性），MDM2抑制剂（因为肿瘤为TP53突变阴性、MDM4扩增阳性）和CDK4/6抑制剂（如abemaciclib，因为肿瘤RB1突变阴性且CDKN2A缺失）；但是，上述药物仍缺乏确切的证据证实有效。建议您先使用标准疗法以及通过审批的疗法。至于以上药物，可以通过参加临床试验来获取，或者在缺乏其他治疗方法时再考虑使用。

具体而言，NCT03107780试验特别适合您的肿瘤状况，因为该试验使用的是一种MDM2抑制剂AMG-232，而您肿瘤的分子特征（存在MDM4扩增且不存在TP53突变）表明MDM2抑制剂可能会对您特别有效。这项试验目前尚处在第一期（包含手术）试验，入组的患者接受一剂AMG-232治疗，随后接受肿瘤活检或肿瘤再切除，如果结果显示TP53突变阴性，则可接受更多的AMG-232治疗。以您的情况而言，上述治疗方法可能有两个额外益处，一是通过手术有可能确定肿瘤是否确实存在进展或仅存在假性进展，二是可以获取更多的肿瘤组织用于后续的分子检测，以判断首次治疗后肿瘤突变情况是否发生了变化。

某些情况下，CAR-T试验可用于靶向EGFR突变型肿瘤，而您的肿瘤存在EGFR扩增。到目前为止，CAR-T试验尚未显示出优于其他治疗方法的效果，而且会出现副作用，但CAR-T细胞的治疗方式也在改进。目前我不确定肿瘤是否发生明确进展，因此不推荐参加。

经过远程咨询，葛先生夫妻悬着的心终于放下来了，让他紧张万分的复发居然是“假性进展”，他们也和国内的专家进行了沟通，先采用口服TMZ的方式治疗，然后密切复查。葛先生也表示待疫情结束后会立即赴美，接受进一步治疗。爱诺美康也将持续关注他的病情。