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肺癌基因突变，美国专家为何不按指南用药？

邱女士，55岁。2019-9-24体检行胸部CT检查提示左肺上叶前段占位病变，长约4.3cm，有分叶毛刺，与胸壁关系紧密，左肺门淋巴结转移，合并双肺多发转移。2019-10-17行CT引导局麻下左上肺胸膜下病灶穿刺活检术，病理显示：肺腺癌，低分化，免疫组化TTF-1（+），ER（-），HER2（-）。2019-10-30基因检测结果提示ERBB2(HER2)突变（E20）。2019-11-4骨扫描：T6左部骨盐代谢旺盛灶，可疑骨转移。诊断为肺腺癌Ⅳ期。

2019-11-4患者开始行第1周期治疗，具体方案为: 培美曲塞0.8g (500mg/m2) d1+卡铂 750mg (AUC=5) d1+帕博利珠单抗200mg。治疗后出现Ⅲ度肝功能损害（ALT: 239.1IU/L,ALT:116.8IU/L），予以保肝治疗后好转。2019-12-5开始行第2周期治疗，因第一周期治疗后的副作用，本周期减量25%，具体为培美曲塞0.6g d1+卡铂600mg d1+帕博利珠单抗200mg。

基因检测：ERBB2(HER2)突变

2019-12-25复查胸部CT:双肺转移结节明显增多增大，最大径0.7cm，左肺上叶纵膈旁病变与肺门周围病灶连为一体，较前明显增大,最大8.9cmx3.4cm。提示肿瘤进展PD，前期化疗联合免疫治疗无效。

2020-1-13开始在北京肿瘤医院参加DZD9008 (备注：一种针对EGFR或HER2突变的药物)200mg剂量组临床试验。2020-3-5复查胸部CT提示左肺上叶占位较前增大，截面积约9.4*3.3cm；双肺弥漫性结节，较前增多、增大。药物无效，退出试验组。患者目前活动自如，但声音嘶哑，食欲不振，有胸闷气短，偶有咳嗽。

美国前ASCO肺癌指南主席AZZOLI教授

对于这种罕见突变的肺癌，很多医生对下一步治疗也非常迷茫。之后国内的专家和家属共同决定请美国肺癌的权威进一步给出有效方案。爱诺美康推荐并预约了曾就职于纪念斯隆凯特琳癌症中心、麻省总医院的美国前ASCO肺癌指南主席：AZZOLI教授。

3月18日爱诺美康、患者家属与医生、美国专家三方进行了视频的讨论。关于免疫组化HER-2蛋白表达阴性，而基因检测ERBB2(HER2)存在突变，这个结论是否一致？AZZOLI教授说，大约有一半的HER2第20外显子插入突变的肺癌患者HER2蛋白表达不高。

针对有HER2第20外显子插入突变的转移性肺癌患者，标准治疗是化疗，但是患者已经在使用卡铂+培美曲塞+免疫治疗后出现了肿瘤生长。II期试验的数据显示吡咯替尼、阿法替尼、T-DM1均是有效的，但是总的有效率都不高，约25%。

T-DM1的作用机制：与细胞膜表面的HER2蛋白结合

尽管NCCN指南推荐HER2突变的患者使用T-DM1进行治疗。但一项关于T-DM1临床试验表明，HER2蛋白低表达的患者反应率较低，因此不做首选。但这并不排除在没有其他选择的情况下，患者可以试用T-DM1的可能性。

2020年NCCN指南对于HER2突变型肺癌的有效药物包括：T-DM1

有一些化疗药物是值得尝试的，包括多西他赛+/-雷莫芦单抗，和吉西他滨。我倾向于在尝试二线化疗之前先尝试吡咯替尼。美国有一些其他药物的临床试验，包括TAK788、poziotinib（波齐替尼）、CLN-081、和U3-1402。这些临床试验显示出了早期疗效，但并不明显优于目前已上市的药物。

远程咨询后，患者家属和北京主治医生决定接受美国专家的意见，采用吡咯替尼进行治疗，如果无效，再采用化疗的方法。爱诺美康也将持续关注患者的病情变化，给类似的患者带来一些启迪。