肺腺鳞癌，美国如何治疗及克服免疫耐药？
发布日期：2025-10-16邓先生，71岁。2025-6-19检查胸部增强CT提示：右肺中叶占位，大小约5.9cmX4.8cmX4.2cm，纵隔及右肺门多发淋巴结转移可能；双肺多发实性结节。
2025-6-24行右肺肿块穿刺，病理提示：(右肺)差分化癌, 符合弥漫性共表达TTF1和P40的非小细胞癌。基因检测：TMB: 14.73，PD-L1表达，TPS:<1%; CPS:3。
2025-7至9-12给予1-4周期化疗，方案：紫杉醇+卡铂+派姆单抗。期间，2025-8复查：右肺中叶占位，4.5 x 3.1cm，疗效评价PR（部分缓解）。
既往史：右肾透明细胞癌术后20年，2018年出现肾癌转移，赴美给予O药+Y药双免疫治疗2年，疗效评估CR（完全缓解，癌细胞完全消失），停药。
由于之前转移性肾癌赴美治疗，获得了痊愈。患者和家人再次委托我们与美国专家进行远程会诊。美国希望之城结合患者之前病史，推荐了胸部肿瘤内科Matthew博士与国内医生进行了病历讨论。
Matthew博士同意国内专家的观点，这是一个具有两种单独原发癌的复杂案例。肿瘤组织学呈低分化和混合型特征，难以明确其肺癌的具体类型，肿瘤同时表达肺腺癌标志物（TTF-1）和鳞状细胞癌标志物（P40）。
但鉴于影像显示肿瘤体积缩小，患者对卡铂、紫杉醇+帕博利珠单抗治疗产生反应。美国的标准治疗方案是先给予4-6个周期的卡铂+紫杉醇化疗，之后使用帕博利珠单抗维持治疗。但是，由于患者具有混合型组织学特征，在完成4-6周期的卡铂+紫杉醇后，可考虑培美曲塞+帕博利珠单抗作为后续维持治疗。其中，培美曲塞是专门用于治疗肺腺癌的药物；而患者初始治疗采用的卡铂+紫杉醇方案属于广谱化疗方案，可同时覆盖鳞癌与腺癌两种类型。患者应该接受为期2年的总体治疗。若存在耐受问题，可在完成4周期卡铂+紫杉醇治疗后终止化疗，单用帕博利珠单抗进行维持治疗。目前没有充分证据显示4个周期与6个周期在疗效方面存在显著差异。
若患者能够耐受，可考虑针对双肺残余病灶实施巩固性放疗，但在此类强化治疗前需尽可能完善PET/CT评估肿瘤负荷。若考虑对肾上腺进行放疗，在放疗前应先行病灶穿刺活检，甚至考虑该病灶的手术切除可行性。也可等待看看当前治疗能否进一步缩小病灶后再决定是否实施上述治疗。3至6个月后复查影像，根据评估结果再考虑上述强化治疗。
可考虑添加第二种免疫治疗药物。尽管患者PD-L1TPS评分较低，但肿瘤突变负荷较高，提示其可能对免疫治疗具有潜在应答。然而，两种免疫治疗联用会增加不良反应风险。我们通常不叠加两种免疫治疗药物进行强化治疗。通常来说，单药与双药免疫治疗的总体疗效没有差异。帕博利珠单抗是良好的免疫检查点抑制剂，即使在PD-L1表达水平＜1%的情况下作为单药治疗仍显现出疗效。目前尚无统一标准指导免疫治疗采用单药或双药方案。具体选择需结合患者的治疗意向强度和目标。当存在STK11、KEAP1或KRAS等特定基因突变时，可考虑采用双药治疗。针对KRAS突变，有研究显示双免疫联合化疗可轻微提升疗效。然而，该患者未检出上述支持双免疫治疗的基因变异。
局部治疗手段，例如放疗，可能引发炎症及肺炎。患者存在肾上腺病灶，可通过PET/CT复查对其再次检查评估，必要时可考虑局部治疗。
若患者出现疾病进展，应根据进展部位来确定后续治疗方案。对于局限性或局限于少数区域的进展病灶，可考虑放疗，且患者可能维持原有治疗方案。二线治疗方案为多西他赛和雷莫芦单抗、吉西他滨、长春瑞滨等，也可以考虑临床试验。但目前患者未检出任何可靶向的基因突变。针对混合组织学类型肿瘤的临床试验不太多。该患者可考虑覆盖广谱标志物的临床试验，例如靶向TROP2等不同标志物的抗体药物偶联物的研究。此外，还有细胞治疗领域的临床试验，包括CAR-T疗法及TILs疗法，但这些治疗可能产生毒性反应。
还可以考虑脉冲电场疗法（PET），PEF 系统通过放置在目标组织中的单个单极电极提供非热、高压、高频电流。PEF 能量破坏细胞的稳定性，导致细胞死亡。波形和电极旨在最大限度地释放肿瘤抗原，并可能刺激免疫反应，从而可能破坏免疫抑制肿瘤微环境。PEF 系统的非热模式可保护周围的健康组织，从而能够在神经和血管等关键结构附近进行治疗。
。研究表明，该疗法对接受免疫治疗的患者具有疗效。治疗由胸腔内科医生或介入放射科医师操作。这是一种特殊的疗法，通过穿刺将电极针置入肿瘤病灶，并对病灶区域施加电脉冲，从而分解癌细胞，进而提高免疫治疗的疗效。该疗法主要适用于在接受免疫治疗中出现疗效减退的患者。
国内专家在会诊后，也遵循了美国的治疗建议，考虑到患者耐受性，停止了后续2次的化疗，并给予双免疫的维持治疗方案，并在治疗中密切监测副作用。我们也衷心希望患者能在中美两国专家的努力下，再次caner free!
