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胰岛素生长因子对乳腺癌发展的影响

有一期I临床试验，入组了69例HER2阳性的转移性乳腺癌患者，其中有58例得到足够的标本，用于分析PI3K通路状态。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，用PTEN的低表达、无表达或PIK3CA突变，来提示PI3K通路激活，发现接受曲妥珠单抗治疗时，P13K通路激活组和未激活组的中位PFS，分别为4.5个月和9.0个月。

去美国看病服务机构爱诺美康了解到，PI3K通路的激活，与曲妥珠单抗的耐药有关，接受拉帕替尼加卡培他滨治疗时，有效率分别为9.1%和31.4%，临床获益率分别为36.4%和68.6%。提示P13K通路激活，也可能导致拉帕替尼耐药。

Neo新辅助临床试验提示，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的耐药、与PIK3CA的第9外显子突变相关。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，Garda等用细胞株建立了3个动物模型，其中2个是对曲妥珠单抗和拉帕替尼均耐药的细胞株建立的模型，和另外1个是用接受曲妥珠单抗治疗后、复发的乳腺癌患者标本建立的模型。

结果发现：联合mTORCl/2抑制剂和拉帕替尼有协同作用，诱导凋亡和引起肿瘤退缩。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，而受体胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）信号系统，在乳腺癌发生发展中，也起着十分重要的作用。

近来临床前研究显示，其与曲妥珠单抗耐药相关；且LU等在研究中发现，当IGF-1R信号降到更小时，在过表达HER2和IGF-1R的MCF-7/HER2-18细胞株中、曲妥珠单抗可引起生长抑制。如果在1%的胎牛血清中，曲妥珠单抗可明显抑制细胞增殖，而在10%的胎牛血清或者含胰岛素样生长因子-1培养液中，曲妥珠单抗对细胞增殖无影响。

去美国看病服务机构爱诺美康了解到，在HER2过表达而IGF-1R极少表达的SKBR3细胞株中，曲妥珠单抗明显抑制肿瘤细胞增殖；且曲妥珠单抗抑制肿瘤细胞增殖的作用，与培养液中IGF-1浓度无关。

当给予1GF连接蛋白3处理后，即减少了IGF-1R信号，曲妥珠单抗又重新抑制SKBR3细胞株的增殖。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，当使SKBR3细胞株表达IGF-1R后，再培养在含IGF-1培养液中，曲妥珠单抗对其生长无影响。