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Osimertinib联合吉非替尼抑制一线非小细胞肺癌获得性EGFR耐药突变

　　在2026年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）海报会议上，由丹娜法伯癌症研究院牵头公布的一项研究者发起的1/2期临床研究数据显示，奥希替尼联合吉非替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案，不仅实现了可观的抗肿瘤疗效，更在延缓特定EGFR耐药突变出现上展现出独特的作用潜力。

　　这项研究入组了符合AJCC第7版分期标准的新诊断IV期EGFR突变NSCLC患者，所有患者ECOG体力状态评分为0或1，此前未接受过任何全身抗肿瘤治疗，无症状的未治疗中枢神经系统转移患者也被纳入研究范围。研究设置了同期给药和交替给药两个队列，其中交替给药队列因一线EGFR靶向治疗标准方案的迭代发展提前终止，未纳入最终疗效分析；同期给药队列完成剂量递增探索，从吉非替尼250mg联合奥希替尼40mg每日一次起步，最终确认吉非替尼250mg联合奥希替尼80mg每日一次作为后续扩展阶段的治疗剂量，后续方案修正案也允许部分患者在耐受范围内完成奥希替尼的剂量上调。研究将剂量递增阶段的安全性与可行性设为主要终点，可行性标准定义为患者在剂量扩展阶段持续接受联合治疗至少6个月，客观缓解率、无进展生存期、总生存期以及耐药的基因组机制则被列为次要与探索性研究终点。

　　纳入安全性分析的42名患者中位年龄为62岁，年龄跨度39至79岁；其中66.7%为女性，92.9%的病理类型为腺癌，EGFR突变分布为57.1%的外显子19缺失、42.9%的外显子21 L858R突变，47.6%的患者基线存在中枢神经系统转移，其中19.0%的脑转移此前未接受过针对性治疗，同时47.6%的患者合并TP53共突变。最终共有39名在剂量水平2或扩展队列中接受治疗的患者进入疗效分析，数据截止时仍有4名患者在持续接受联合治疗。

　　疗效数据显示，该双EGFR-TKI联合方案的客观缓解率达到82.1%（95%CI，65.5%-92.5%）：32名患者实现部分缓解，占比82.1%，6名患者达到病情稳定，占比15.4%，仅1名患者出现疾病进展，占比2.6%。在中位随访时长达到60.8个月时，患者的中位无进展生存期为18.4个月（95%CI，14.6-32.0），12个月和24个月的无进展生存率分别为71.1%和46.5%；当中位总随访时间延长至72.4个月时，患者的中位总生存期达到44.4个月（95%CI，29.3-53.7），12个月和24个月的总生存率分别为89.7%和76.3%，长期生存获益表现稳定。

　　最值得关注的是研究的耐药机制探索结果：在32名出现获得性治疗耐药的患者中，共有29名患者完成了完整的耐药性基因分析，其中11名仅接受组织测序，9名同时完成组织和循环肿瘤DNA检测，9名仅接受ctDNA检测。在所有可评估的耐药样本中，完全没有检测到T790M、C797S等已知的第二位点EGFR耐药突变，仅发现1例临床意义尚未明确的EGFR V1047M变体，目前无法确认其致癌驱动属性。剩余的可识别耐药机制均为旁路通路激活：PIK3CA改变、KRAS扩增、EGFR扩增、BRAF改变、MET扩增的占比均为8%，小细胞转化占比5%，β-catenin或ERBB4改变各占4%，剩余56%的样本暂未明确耐药驱动机制。研究团队同时提示，2例出现EGFR扩增的患者，均同时伴随了KRAS或BRAF的旁路基因扩增，属于多通路协同驱动耐药的模式。

　　研究主要作者、丹娜法伯癌症研究院Lowe胸肿瘤中心的Julia K.Rotow医学博士表示，这项长期随访数据证实，奥希替尼联合吉非替尼的一线治疗模式，能够几乎完全阻断经典的EGFR第二位点耐药突变的发生路径，不过目前观察到的中位无进展生存期与奥希替尼单药治疗的历史数据基本相当。同时研究也提示，该联合方案的长期持续给药耐受性仍有优化空间，仅56%的患者满足预设的“至少完成6个月联合治疗”的可行性标准，80%的患者在治疗过程中每个周期需要调整的给药剂量不超过2次，后续仍需通过给药节律优化进一步提升患者的长期依从性，才能最大化发挥该方案的耐药预防价值。

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