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FDA咨询委员会投票支持乌索利莫热联合纳武单抗，为晚期黑色素瘤患者带来新治疗曙光

　　近日，美国食品药品监督管理局旗下的细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）以10票赞成、3票反对的投票结果，给出了极具行业关注度的结论：针对IGNYTE试验（NCT03767348）的疗效数据具备可评估性，乌索利莫热与纳武单抗（Opdivo）的联合治疗方案，对那些在基于抗PD-1的标准治疗中出现进展的成人晚期皮肤黑色素瘤患者，拥有明确的临床意义。这一投票结果，为这款历经多轮监管波折的溶瘤病毒联合疗法，扫清了关键的审评障碍。

　　三次BLA递交背后的监管历程

　　这款由Replimune公司研发的联合疗法，一路走来的监管路径并不平顺。早在2024年11月，企业就首次提交了生物制剂许可证申请（BLA），希望依托单臂IGNYTE研究的数据推动方案获批，该申请在2025年1月顺利获得FDA的优先审查资格。但2025年6月，FDA向企业发出了完整回复函（CRL），明确指出单臂IGNYTE试验的设计不足以提供实质性的有效证据，核心问题在于试验入组人群的异质性过强，很难精准分离出乌索利莫热（RP1）这款溶瘤病毒在联合治疗中独立的治疗贡献。

　　此后Replimune并未放弃，2025年10月第二次BLA递交并获得受理，却在2026年4月再次收到CRL，监管方同时对IGNYTE试验以及后续的验证性3期试验IGNYTE-3（NCT06264180）的相关设计缺陷提出了担忧。直到2026年6月，企业完成第三次BLA递交并成功获得受理，这才迎来了本次CTGTAC的公开审评会议。

　　在本次咨询会议上，FDA重点围绕两个核心议题向专家委员征求意见：一是IGNYTE试验的设计与执行，是否能够可靠地确定目标患者人群的预期应答率与应答持续时间；二是试验中报告的应答率与疗效持续时长，是否具备足够的临床价值。其中监管方特别提出了关键疑问：试验中观察到的抗肿瘤应答，究竟是来自乌索利莫热的作用，还是纳武单抗本身的全身抗肿瘤活性。

　　专家投票背后的临床价值考量

　　本次投出赞成票的专家中，来自休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Hussein A. Tawbi博士，在投票后分享了自己的核心考量。他表示，首先溶瘤病毒用于癌症治疗的理念早已在生物学层面得到验证，乌索利莫热与PD-1抑制剂的联合，在机制上具备明确的协同作用基础，这一治疗思路本身就拥有充足的理论支撑。其次，虽然IGNYTE试验的设计并非完美，且最初的研究目的并非完全指向注册申报，但它面向的是一类几乎没有其他治疗选择的极难治疗的患者群体。作为临床领域的从业者，大家更需要意识到，面向无药可及的末线患者的单臂注册研究，应当提前做好完整规划，而非在研究结束后回溯性地统计应答数据。

　　Tawbi博士特别强调，在这款联合疗法的试验中，无论是接受瘤内注射的病灶，还是未直接注射的远端病灶，都出现了明确的肿瘤缩小，这为那些已经走投无路的晚期黑色素瘤患者带来了实实在在的临床获益。基于这些结果，完全有理由支持这款疗法在验证性3期试验完成之前，就提前惠及患者，让他们尽早获得新的治疗机会。

　　需要注意的是，CTGTAC给出的投票建议并不具备强制约束力，FDA将在后续的BLA正式审评中充分参考本次专家意见，该申请的目标获批日期为2026年8月2日。

　　支撑本次审评的IGNYTE试验核心数据

　　IGNYTE是一项2018年正式启动的1/2期单臂剂量递增与扩展研究，2019年专门新增了抗PD-1难治性皮肤黑色素瘤队列，最终共入组140名无法切除的IIIB至IV期皮肤黑色素瘤患者。所有入组受试者都满足核心条件：在单独使用或联合使用纳武单抗或帕博利珠单抗（Keytruda）治疗至少8周后，经确认出现疾病进展，且此前已将免疫检查点抑制剂作为末线治疗方案。

　　试验中患者的治疗方案设计清晰：先接受1×10⁶斑块形成单位（PFU）/mL的瘤内注射乌索利莫热，后续升级为1×10⁷ PFU/mL的乌索利莫热联合纳武单抗治疗；乌索利莫热每个疗程最多可给药8剂，允许按照预设标准重启治疗。纳武单抗则在第二剂乌索利莫热给药时以240mg的剂量启动，每2周给药一次，最多完成8个周期，之后调整为480mg每4周一次，最多持续21个周期。

　　试验的核心终点设定为独立审查委员会（IRC）依据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DOR）。根据Replimune公布的官方数据，在纳入疗效分析的47名患者中，经确认的客观缓解率达到33.6%（95%CI，25.8%-42.0%），其中完全缓解率为16.4%，部分缓解率为17.1%；中位缓解持续时间为24.8个月（95%CI，14.8-尚未达到），首次出现应答的中位时间为3.9个月。在2026年3月8日的数据截止节点，患者的中位总生存期达到32.9个月（95%CI，25.8-46.0），3年总生存率为47.8%（95%CI：38.6-56.5），中位无进展生存期为3.6个月（95%CI，2.0-5.0）。

　　这些亮眼的生存数据，正是本次咨询委员会多数专家投出赞成票的核心支撑，也让这款全新的溶瘤病毒联合疗法，有望成为晚期抗PD-1难治性黑色素瘤患者的全新治疗选择。

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