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如何提高免疫治疗效果？答案：沙漠变绿洲

越来越多的新药物能够释放出抵抗肿瘤的身体免疫系统，这已成为了癌症治疗的焦点。不同形式的免疫疗法：——例如检查点抑制剂（checkpoint blockers）、疫苗和嵌合抗原受体T-细胞 (CAR T cells)——在停止或缩小某些甚至是晚期患者的癌症方面取得了前所未有的成功。

然而，客观的事实是，目前免疫疗法仅能帮助少数具有特定癌症类型的患者，并且在某些类型的癌症中，它的效果极低，甚至没有成效。现今的一个主要焦点是探索为什么免疫疗法有效或为什么失败，以及如何改进它们以达到预期效果。

“冷”肿瘤：是由于各种原因而未被识别或未引起免疫系统强烈反应的癌症。免疫T-细胞无法穿透此类肿瘤。肿瘤细胞之内和周围的微环境的调节性T细胞通过分泌免疫抑制化学信使（如阻碍T-细胞进入肿瘤的细胞因子）来降低正常免疫反应的強度。其结果就是所谓的肿瘤周围“免疫沙漠” 。

“热”肿瘤：通常具有高突变负荷。也就是说，它们的DNA编码有许多变化，导致癌细胞在其细胞表面产生称为“新生抗原”的独特新分子。这些新生抗原使肿瘤更容易被免疫系统辨识，因此更有可能引发强烈的免疫反应。

检查点抑制剂（PD-1）对所谓的热肿瘤非常有效。这些是已经被成群的T细胞侵入，造成了“发炎”肿瘤的癌症。免疫力的这种反应并没有杀死肿瘤，但由于T细胞存在于肿瘤内，它们的移动更为自如，因而可以抵抗癌症。检查点抑制剂释放肿瘤已经夹紧在T细胞上的制动器，然后T细胞可以自由地点燃闷烧的火焰，进入消灭癌症的地狱。

“它就像是一座被护城河环绕的城堡，”丹娜-法伯著名免疫学家Laurie H. Glimcher博士解释說。“如果被护城河搁浅，T 细胞就无法攻击城堡。由于冷肿瘤中的T细胞很少，因此检查点阻断剂的疗效可能不如对抗热肿瘤的成效。”

这正是目前免疫疗法的限制，“到目前为止只有八种癌症是’热的’，” Glimcher博士说，“而且即使在这些癌症中，也只有少数患者受益。”通常被认为是热的癌症包括：膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌，以及具有遗传特性、称为高微卫星不稳定性的不同类型的肿瘤。

Glimcher博士说，挑战就在于将免疫治疗应用在免疫学上是冷的癌症，例如胶质母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。“我们该如何让它们具有免疫反应性？”Glimcher博士说。许多科学家正在解决这个问题，在开发和测试一系列目标在于将冷肿瘤转变为热肿瘤的策略，将“冷沙漠”变为“热情的沙漠”：

一：病毒攻击引发的抗原变化

将一种会感染癌细胞的人类疱疹病毒注射到21名患有晚期黑色素瘤的患者的肿瘤中。随后，患者接受了检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）的治疗。病毒和检查点阻断剂的组合使用让62%的患者肿瘤缩小的显著成效，其中完全缓解率为33%;这些比率都比单独使用病毒或检查点抑制剂治疗来得高。而且并没有意想之外的副作用。

根据研究人员的说法，有反应的患者的情况是，病毒感染重新编程了冷肿瘤患者的微环境。病毒攻击使肿瘤发炎，吸引了免疫抗原呈递细胞，并募集了两种可以毁灭肿瘤的T细胞。与此同时，研究人员也试图经由给予抗血管新生药物如阿瓦斯汀(Avastin)来使肿瘤更热，这有助于将免疫细胞带入肿瘤的微环境中。

二：联合放射线

实验室研究表明，放射线疗法可以增强检查点抑制剂所产生的免疫反应。虽然辐射暴露会抑制免疫力是众所周知的，但“在某些情况下，放射治疗可以激活免疫系统；我们仍在了解其中的原因，”Schoenfeld 医生说。Schoenfeld 医生正在带领一项全国性临床试验，将放射治疗与检查点抑制剂Durvalumab 和 tremelimumab一起结合用于肺癌和结直肠癌患者。

三：联合个性化疫苗

针对患者特异性肿瘤新抗原的个体化癌症治疗疫苗显示出，它可以刺激手术后复发风险高的黑色素瘤患者的强效抗肿瘤反应。一份接种名为NeoVax疫苗的6个患者的报告显示，该疫苗是由来自患者的黑色素瘤肿瘤的新抗原胜肽（neoantigen peptides）而制成的。当注射到患者体内时，疫苗刺激了免疫T细胞（辅助和杀手T细胞两者）的反应，这些细胞识别了肿瘤细胞上的新抗原。六名患者中有四名癌症没有复发。两名再度复发的患者，后来用检查点抑制剂派姆单抗治疗，得到他们的癌症完全消失的结果。研究专家们表示，这些结果支持了对肿瘤进行双击法（double punch）的概念：使用疫苗加速免疫反应，并结合检查点阻断剂来释放制动器。

四、联合纳米颗粒

丹娜-法伯的科学家们使用微小的纳米颗粒以精确的准确度将免疫刺激药物送达到肿瘤中，试图提高免疫疗法的有效性和安全性。

纳米颗粒是极度微小的加工制造球体，可以装载各种药物和化学制品。研究小组设制了填满药物的纳米颗粒，这些颗粒可以找出并和关键的T细胞结合。然后这些T细胞就迁移到实体肿瘤上-使它们“更热”- 在那里它们以加强的活力攻击癌细胞。

五、重新编程微环境

当细胞感知到压力-如缺氧或营养缺乏时，这是癌细胞的典型状态-它会启动一個称为IRE1/XBP1的信号通路。通过压制卵巢癌肿瘤相关的树突状细胞中的通路，可将那些细胞重新编程为高度免疫的活化细胞。“这表示我们可以重新编程肿瘤微环境，使T细胞活化，并增强肿瘤免疫力-实际上使肿瘤变得更热，”她说。这一系列研究会找出可能对卵巢癌有效的小分子药物。

六、增强免疫反应

PD-1借由将T细胞保持在静止性或“耗尽的”状态而产生对免疫反应的制动器作用。试图经由复苏沉睡中的T细胞来改善免疫疗法，研究专家们搜寻了可以增加T细胞活性的小分子药物。他们发现，肿瘤短期暴露于抑制周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的药物时，可增强T细胞活化，并增加T细胞对实验室物种的肿瘤之渗透力。虽然CDK4/6 抑制剂-其中一些经核准用于治疗乳腺癌-并未独自地根除肿瘤，但它们在实验室物种体內与PD-1检查点抑制剂共起协同效用，表明该组合值得在患者中尝试。

“现在的挑战是将这些发现转成为我们可以通过临床试验测试的、真正的药物，”Freeman博士说。尽管如此，对于免疫治疗研究专家们来说，这仍然是一个很好的问題。现在免疫治疗经常失败的原因已变得更加清晰了-尽管这是一个非常复杂的局面-科学家们有大量的线索可深入，即如何将冷肿瘤增热以扩大免疫治疗的范围，“沙漠变绿洲”。

来源：丹娜法伯癌症研究院官网（爱诺美康转诊医院）。