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海外就医 配体介导激活能否形成耐药

海外就医领域有过报道，EML4-ALK融合基因拷贝数增加，首次是在ALK阳性细胞系出现，对克唑替尼耐药时发现的；其后，在对克唑替尼耐药的患者标本中，亦发现拷贝数的增加。海外就医服务机构爱诺美康了解到，结果提示，其在肿瘤细胞耐药中，可能具有一定的作用。

当EML4-ALK融合基因激酶区突变或拷贝数增加时，ALK信号通路往往会保留，因此预期肿瘤细胞、仍具有对ALK融合基因的成瘾性。这样，更强有效的第二代ALK抑制剂，也许能够克服此种细胞耐药机制，该类型耐药被称为ALK占优势的耐药。

海外就医服务机构爱诺美康了解到，在信号旁路的激活方面，其他信号通路的转换，还有一种类型被称为其他信号通路的转换。主要是指其他信号通路出现，取代了肿瘤细胞对ALK通路的依赖，导致ALK抑制剂不能充分抑制肿瘤细胞生长。该类型耐药又被称为ALK不占优势的耐药。

已鉴定出多种替代的信号通路，如：在未接受克唑替尼和已接受克唑替尼治疗的患者中，均发现激活的EGFR或KRAS突变的存在。海外就医服务机构爱诺美康了解到，体外研究提示，EGFR和其他的HER家族受体酪氨酸激酶，能够通过配体介导激活ALK受体而导致耐药。

其中占第一位的信号旁路即EGFR通路，在多项研究中均有报道。海外就医服务机构爱诺美康了解到，在18例对克唑替尼获得性耐药的标本中，17例标本经免疫组织化学方法、检测出EGFR磷酸化，提示存在不同程度的EGFR通路激活。

更重要的是，在细胞系研究中发现，抑制EGFR可使耐药细胞系、对克唑替尼恢复敏感性。海外就医服务机构爱诺美康了解到，第二位被激活的信号旁路是c-KIT通路，这18例对克唑替尼获得性耐药的标本中，2例标本经FISH方法，检测发现高水平的c-KIT基因扩增。

之后，进一步通过免疫组化，确认存在c-KIT过表达；另外通过免疫组化法，还发现在耐药标本实性成分的间质细胞中，c-KIT配体干细胞因子（SCF）表达增加。海外就医服务机构爱诺美康了解到，体外实验证实，c-KIT过表达需要SCF来促进其耐药，而该种耐药可通过联合伊马替尼与克唑替尼而逆转。