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FDA批准图卡替尼联合双靶用于HER2阳性晚期乳腺癌维持治疗 HER2CLIMB-05数据延长PFS超8个月

　　美国食品药品监督管理局（FDA）近日正式批准图卡替尼（Tukysa）联合曲妥珠单抗（Herceptin）与帕妥珠单抗（Perjeta），用于经过诱导治疗后未出现疾病进展的不可切除局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的维持治疗。这一适应症获批，为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗全程管理提供了全新的升级治疗选择。

　　本次监管决定的核心支持证据来自全球多中心3期HER2CLIMB-05试验（NCT05132582）的阳性结果：与安慰剂联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的传统维持方案相比，图卡替尼加入双靶维持治疗，可将患者的疾病进展或死亡风险显著降低35.9%，风险比HR为0.64（95%CI，0.51-0.80；双侧P<.0001）。研究者评估的中位无进展生存期（PFS）在图卡替尼联合组达到24.9个月（95%CI，21.3-尚未达到），而对照组仅为16.3个月（95%CI，12.6-18.7），图卡替尼的加入将患者的一线维持无进展生存时间延长了8.6个月。在本次PFS分析的节点，研究的总生存期数据尚未达到预设的成熟度，相关长期生存数据将在后续随访完成后公布。

　　明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所肿瘤科高级副顾问、肿瘤学助理教授Ciara O'Sullivan，MB，Bch在接受专业媒体采访时表示：“这一获批为THP（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉烷）诱导治疗后的维持阶段，提供了一个非常重要的升级治疗选项，但这并不意味着所有患者都需要进行强化升级。临床上有一部分患者仅接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶维持，激素受体阳性患者联合内分泌治疗，就能实现长期的病情稳定，多年都保持良好的生存状态。接下来我们还需要更精准的生物标志物，来区分这部分低复发风险患者，和真正能从HER2CLIMB-05这种强化维持方案中获益的高风险患者，避免过度治疗。”

　　这并非图卡替尼首次在HER2阳性晚期乳腺癌领域获批适应症。早在2020年4月，FDA就已批准图卡替尼联合曲妥珠单抗与卡培他滨，用于不可切除局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗，覆盖人群中包含合并脑转移的患者，要求患者在转移阶段至少接受过1种基于抗HER2的系统治疗方案。

　　HER2CLIMB-05试验完整设计细节

　　这项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，入组了年龄至少18岁、经中心实验室集中确诊的不可切除局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。针对既往有早期乳腺癌病史、后续出现复发转移的患者，要求从早期阶段接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，到确诊晚期HER2阳性乳腺癌之间，必须存在至少6个月的无治疗间隔。所有入组患者都已经完成4至8个周期的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉烷诱导治疗，且治疗结束后经评估没有疾病进展的证据；如果患者因无法耐受的化疗毒性提前停止紫杉烷治疗，只要接受紫杉烷的周期数不少于6个，依然符合入组标准。

　　入组患者按照1:1的比例随机分组，实验组每日两次口服300mg图卡替尼，对照组服用匹配安慰剂，两组均联合标准维持抗HER2方案：每3周一次静脉输注6mg/kg曲妥珠单抗（或等效的皮下注射600mg剂型）+420mg帕妥珠单抗；临床实践中，也可以选择曲妥珠单抗600mg与帕妥珠单抗600mg联合透明质酸酶20000单位的固定剂量复方皮下剂型，进一步简化给药流程。研究的主要终点设定为研究者根据RECIST 1.1实体瘤疗效评估标准判定的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、盲法独立中心审查评估的PFS，以及专门针对中枢神经系统病灶评估的中枢神经系统无进展生存期。

　　联合治疗安全性特征说明

　　图卡替尼的官方处方信息中包含肝毒性相关的盒装警告，同时针对腹泻、胚胎-胎儿毒性、不影响肾功能的血清肌酐升高设置了专门的警告和注意事项。从HER2CLIMB-05试验披露的安全性数据来看，图卡替尼组326名患者中，42.3%出现3级及以上治疗相关不良反应（TEAE），而安慰剂对照组324名患者的该比例为24.4%；其中图卡替尼组有13.8%的患者因治疗相关不良反应导致任意一项研究治疗药物停药，对照组的停药比例仅为4.6%。临床实践中使用该强化维持方案时，需要针对性做好相关不良反应的监测与管理，平衡治疗获益与用药安全性。

　　本次图卡替尼联合双靶维持方案的获批，进一步完善了HER2阳性晚期乳腺癌一线全流程治疗的选择矩阵，为高复发风险患者提供了更有力的疾病控制手段，也推动临床对HER2阳性晚期乳腺癌的分层精准治疗提出了更高的探索要求。

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