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1b期研究证实替加韦尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC深度应答显著

　　针对EGFR突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的全新联合治疗策略，近日在研究者发起的1b期临床研究（NCT04780568）中交出亮眼早期数据：经典EGFR抑制剂奥希替尼，搭配全球首创Wnt/β-catenin通路靶向新药替加韦尼组成的一线联合方案，在初治转移性EGFR突变NSCLC患者中实现了深度、持久的抗肿瘤应答，为破解EGFR靶向治疗长期存在的耐药难题提供了全新思路。

　　研究数据显示，全部19名可评估疗效的入组患者中，联合方案的客观缓解率（ORR）达到79%，其中3名患者实现完全缓解（CR），占比16%，这其中还包含1名基线携带Wnt通路激活突变的入组患者，最终实现了肿瘤完全清除。在试验的剂量递增队列中，患者的中位无进展生存期（PFS）达到19.9个月（95%CI，6-32.0），中位总生存期（OS）更是延长至48.8个月（95%CI，16.8-尚未达到），截至数据锁定节点仅发生6起总生存期终点事件，长期生存获益潜力突出。同时整个联合方案的耐受性表现优异，试验全程未观察到任何剂量限制性毒性事件。

　　Iterion Therapeutics总裁兼首席执行官Rahul Aras博士表示：“这些极具价值的初步数据，为替加韦尼独特的差异化作用机制提供了关键早期临床证据，印证了这款药物有望破解靶向治疗领域长期存在的核心瓶颈——药物耐受型持久癌细胞导致的治疗耐药问题。”

　　联合治疗的底层设计逻辑

　　当前临床广泛应用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）虽然极大改善了EGFR突变NSCLC患者的治疗格局，但始终无法彻底治愈转移性晚期疾病：部分缓慢循环的“药物耐受持久细胞”可以在EGFR-TKI的持续治疗压力下存活下来，最终驱动肿瘤耐药复发。此前大量临床前研究已经证实，EGFR突变的NSCLC细胞之所以进入这种耐药持久状态，核心诱因是细胞内β-catenin转录活性异常升高。在动物异种移植模型中，将EGFR-TKI与β-catenin通路抑制剂联合使用，能够显著提升抗肿瘤应答的深度，同时大幅延长应答的持续时间。

　　替加韦尼本身是一款强效、高选择性的小分子靶向药物，通过特异性结合转导蛋白β样蛋白1，精准阻断Wnt/β-catenin信号通路传导，破坏核内β-catenin功能复合物的形成，最终抑制一系列驱动肿瘤生长、细胞存活和治疗耐药的下游基因表达。这项1b期研究的核心设计初衷，正是通过替加韦尼精准靶向这些耐药持久细胞，从根源上提升EGFR抑制治疗的应答深度与长期持久性。

　　1b期试验完整设计细节

　　这项由研究者发起的单臂试验，专门针对既往从未接受过任何EGFR-TKI治疗的经典EGFR突变转移性NSCLC患者开展，评估奥希替尼与替加韦尼联合一线治疗的安全性与初步疗效。试验的剂量递增阶段共纳入15名可评估患者，后续又在最高剂量组的剂量扩展队列中新增4名患者入组。

　　患者的治疗方案设计为：前4个月每日口服一次80mg标准剂量奥希替尼，同时按3-8mg/kg的梯度剂量每周静脉输注一次替加韦尼；4个月后停用替加韦尼，患者继续维持奥希替尼单药治疗，直至后续出现明确的疾病进展。试验的主要研究终点为安全性、耐受性，以及确定替加韦尼后续开展临床研究的推荐2期剂量（RP2D）；次要研究终点则包含客观缓解率、无进展生存期和总生存期。最终研究确定替加韦尼与奥希替尼联合使用的推荐2期剂量为8mg/kg。

　　剂量递增队列额外疗效与安全性数据

　　在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上正式公布的剂量递增队列详细数据中，该队列的客观缓解率达到80%，完全缓解率为13.3%，且疗效获益覆盖全人群：即使携带TP53突变等传统定义的高危预后特征的患者，同样能从联合治疗中获得明确应答。联合治疗后患者的肿瘤负荷平均缩减幅度达到65%，值得关注的是，本次试验的入组人群基线特征比常规一线EGFR-TKI三期试验的人群更具挑战性：患者中枢神经系统转移、肝转移的占比更高，基线肿瘤负荷中位值达到65mm，范围覆盖19-154mm，在基线肿瘤负荷更高的前提下依然能实现如此优异的缩瘤效果，进一步凸显了联合方案的治疗价值。

　　安全性随访数据显示，整个联合方案耐受性优异，试验全程未出现4级或5级治疗相关不良反应，无药物相关的严重不良事件报告，也没有观察到任何级别的药物相关性肺炎事件。最常见的药物相关不良反应为腹泻（53%）、斑丘疹（47%）、贫血（40%）和疲劳（40%），几乎所有不良事件都为1级或2级的轻微程度，临床干预难度极低。后续药代动力学分析显示，替加韦尼的药物暴露量在3mg/kg到8mg/kg的剂量区间内呈现线性正相关，且与奥希替尼联用时未观察到任何药物相互作用。目前针对患者β-catenin通路抑制程度与临床获益相关性的生物标志物分析仍在持续推进中，后续结果将进一步明确联合治疗的精准获益人群特征。

　　爱诺美康，创始于2015年，注册资金3000万元，位居行业前两位，位于北京和深圳，是专注肿瘤与重大疾病的出国看病服务机构，是出国看病服务行业的先行者（行业前两位），是出国严肃医疗的倡议者。公司自成立以来，始终专注于为肿瘤、神经、心脏等重大疾病患者的出国看病提供全程无外包的完善服务，是众多知名美国医院的官方合作机构。