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儿童原发性恶性骨肿瘤研究进展：聚焦DFMO与新小鼠模型

　　骨肉瘤与尤文氏肉瘤作为儿童群体中最为常见的原发性恶性骨肿瘤，其预后关键取决于是否存在转移性疾病。尽管20世纪80年代在相关治疗领域取得了一定进展，但与30年前相比，针对转移性疾病患儿的治疗效果并未显著提升，目前该患者群体的存活率仍徘徊在25%左右。约30% - 35%的骨肉瘤或尤文氏肉瘤患者会出现转移性复发，且预后状况不容乐观。

　　现有治疗困境

　　目前，二线化疗方案虽能产生一定反应，但并未有效改善患者的长期生存率。众多靶向疗法虽处于研究阶段，然而以局部肿瘤反应为重点并据此进行评估的靶向疗法，未能切实满足这些患者最为迫切的需求——预防和治疗转移性疾病。

　　DFMO的研究进展

　　D，L - α - 二氟甲基鸟氨酸（DFMO）通过抑制多胺合成发挥作用，多胺合成是与肿瘤细胞增殖紧密相关的代谢途径。DFMO已在多种不同癌症中作为治疗剂或化学预防剂展开研究，并且现已获得美国食品药品监督管理局批准，用于降低新诊断的高危神经母细胞瘤患者的复发风险。

　　新型临床相关小鼠模型

　　蒙蒂菲奥里 - 爱因斯坦癌症综合中心的勒布实验室与纽约布朗克斯蒙蒂菲奥里儿童医院携手，成功开发出一种新型的尤因肉瘤和骨肉瘤转移的临床相关小鼠模型，可用于研究自发性远处肉瘤转移。具体操作是将患者来源的异种移植物片段植入胫骨前间隙，待肿瘤生长后实施截肢手术。与皮下侧肿瘤相比，该模型能够持续检测到肿瘤的自发远处扩散情况。截肢时，在小鼠的肺和/或骨髓中可检测到弥散的癌细胞，不过明显的转移现象并不显著。

　　模型应用成果

　　利用该模型，研究人员对肿瘤截肢后给予DFMO以及其与新辅助化疗联合应用的效果进行了测试。在对照组小鼠中，肺部和多种腹部器官均发现了转移性肿瘤。研究结果显示，经佐剂DFMO治疗的尤文肉瘤小鼠，其转移负荷在统计学上显著降低（P = 0.045）。此外，与对照组小鼠以及仅接受异环磷酰胺治疗的小鼠相比，采用每3周每天服用新佐剂异环磷酰胺3天，并联合佐剂2% DFMO的治疗方案，可显著降低尤文肉瘤小鼠的转移负担（P = 0.0005）。

　　患有骨肉瘤的小鼠也呈现出类似结果。经佐剂DFMO治疗的小鼠，局部和远处转移均有所减少（P = 0.02）。而且，与对照组小鼠或单独接受异环磷酰胺治疗的小鼠相比，采用新佐剂异环磷酰胺联合佐剂DFMO治疗的小鼠，其转移情况明显减少（P = 0.0005）。

　　DFMO预防转移的机制研究

　　基于上述积极的研究结果，研究人员进一步探究了DFMO预防尤文肉瘤和骨肉瘤转移的机制。目前，铁依赖性程序性细胞死亡模式——铁下垂，被认为在抑制转移方面发挥着重要作用。近期有报道指出，p53介导的铁下垂诱导需要亚精胺/精胺N1乙酰转移酶1（SAT1）的表达，SAT1是细胞多胺排泄过程中的限速分解代谢酶。

　　SAT1的诱导与花生四烯酸15 - 脂氧合酶（ALOX15）的表达增加密切相关，而ALOX15是铁下垂过程中脂质过氧化的关键介质。研究发现，DFMO在所有测试的尤因肉瘤系中，均能诱导ALOX15表达出现统计学上的显著增加。并且，这种增加在外源多胺存在的情况下会被消除，这表明多胺耗竭是驱动该酶表达增加的原因。

　　在非粘附条件下形成球形集落（肌球）的能力，是癌症干细胞表型的公认替代标记。细胞 - 细胞和细胞 - 基质接触会对铁中毒产生抑制作用。研究发现，尽管DFMO仅对在组织培养皿上生长的细胞具有细胞生长抑制作用，但它能够防止在非粘附培养条件下形成肌球。