她的肺癌出现奥希替尼耐药，美国专家怎么看？
发布日期：2026-05-06董女士，75岁。2024年10月PET-CT检查提示：肺癌多发转移。右锁骨上淋巴结穿刺，病理提示肺腺癌。基因检测提示：EGFR 19突变,TP53突变，PD-1表达阴性（0%）。2024年11月开始服用奥希替尼，疗效评价PR。2025年6月复查胸部CT：右肺上叶原发灶增大，给予速光刀对原发病灶进行放疗。继续奥希替尼治疗。
2026年1月腹部彩超，提示腹膜后低回声，部分融合成团，其一大小 32.4*17mm。PET-CT：左侧肾上腺高代谢结节（1.5*2.7cm）;双侧膈肌脚旁及腹膜后多发高代谢结节影(最大1.8*2.2cm)，较前新增，考虑转移可能。行腹膜后淋巴结穿刺，病理显示：低分化癌转移。基因检测显示，EGFR第19号外显子缺失，RET第14号外显子V804M突变，PD-L1表达为40%。FISH检测：HER-2, MET存在异质性，部分有扩增。
治疗期间患者出现外周浅静脉血栓，使用利伐沙班治疗。2026.2-2026年3月底给予: 培美曲塞+卡铂+奥希替尼*3周期。复查影像提示病情进展（PD）。
患者奥希替尼耐药，化疗+奥希替尼效果不佳，关于下一步治疗建议国内专家有几种意见：一种建议是认为患者有RET突变，可以奥希替尼+Pralsetinib（RET抑制剂）；另一种建议是认为有MET扩增，可以奥希替尼+MET抑制剂（例如卡马替尼）；还有一种认为患者之前PDL-1表达为阴性，目前为阳性，可以免疫治疗。
有留美经历的女儿希望了解美国有无更好的治疗方案。我们推荐并预约了美国知名肺癌专家S教授，他是美国NCCN专家组董事，也是《Journal of Carcinogenesis》联合主编，擅长EGFR耐药肺癌的治疗。
S教授指出，患者奥希替尼耐药，在完成3个周期化疗后未获得理想疗效。2026年1月新病理显示EGFR第19号外显子缺失。基于TROPION-Lung05研究数据，下一步推荐的治疗为德达博妥单抗（Dato-DXd）。该研究显示总缓解率为43%–45%，中位总生存期达15.6个月。给药剂量为6mg/kg，每3周一次。治疗相关不良反应包括口腔炎、眼部改变、恶心、间质性肺病及肺炎。若选择德达博妥单抗，则需对患者进行密切监测。另一个备选方案是埃万妥单抗+拉泽替尼。但鉴于患者有血栓病史，该方案不作为首选。若后续使用该方案，则需进行密切的血栓事件监测。
EGFR靶向治疗产生耐药的机制主要包括EGFR突变、RET融合、MET基因扩增或MET蛋白过表达，通常不包括RET突变。患者存在RET第14号外显子V804M突变。该突变并非驱动突变，其被归类为“意义未明的突变”。在某些情况下，若该突变的等位基因频率较高，则需考虑进行胚系分析；但在本例中，其等位基因频率仅为0.5%。与RET基因融合或激活RET突变（例如MEN2B）不同，单独的V804M突变并非致癌驱动因素。因此，在在当前临床背景下，该突变不具有显著意义。目前无需针对RET突变进行靶向治疗。
对于基因扩增，特别是MET扩增和HER2扩增，可考虑化疗，多西他赛是一个合理的选择。对于单纯的MET扩增，埃万妥单抗（译者注：EGFR/c-MET双抗）对MET靶点具有活性。
患者的EGFR突变型肿瘤属于免疫“冷肿瘤”，使用免疫治疗不会产生明显反应。目前有临床试验正在研究将免疫治疗与抗VEGF抑制联合应用（例如双特异性抗体），但这些试验尚处于研究阶段。因此，目前不推荐单独使用免疫治疗。
另外需警惕的是，该患者存在TP53和EGFR突变，此类肿瘤有时会发生谱系转化，例如转化为神经内分泌肿瘤，例如小细胞癌。一旦发生转化，治疗将变得非常困难。因此，只要存在治疗窗口和治疗机会，且患者体能状态允许，应尽快接受治疗。
远程咨询后，患者家属表示“在耐药出现多种基因突变情况下，众说纷纭，美国专家给了我们很明确的解读和方案”。由于患者年龄偏大，患者家属表示将按照美国的治疗思路在国内先进行治疗，我们也将持续关注病情变化，并祝愿她能战胜癌症，获得长久生存。
