爱诺美康

去美国看病 某些激酶能诱发耐药能力

目前估算，亚型中约10%的患者存在c/ar突变。纳入全部黑色素瘤患者计算，CX/T突变仅占全RAS效应通路的依赖性，是不同的还是相似的。去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，在继发耐药细胞株的体外实验中，发现剪切型B/MFK600E，首次证实自身可以在BRAF抑制剂治疗后诱发基因改变，从而导致治疗耐药。

去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，这一类型的BRAF被称为BRAF p61，由BRAFm RNA剪切而来。该假说的提出，部分是因为在正常细胞中，也出现过类似的剪切突变。从生化角度看，BRAFp61可以在BRAF抑制剂，存在的情况下形成二聚体，并通过旁路活化来克服抑制剂效应。这也解释了具有单体BRAF V600E全长的细胞，可以持续地抵抗BRAF抑制剂抑制的原因。

从结构角度看，BRAF p61缺乏RAS结合功能域，和RAF二聚体化功能域的调节元件。因此，只能依靠RAF二聚体抑制剂，来直接抑制BRAF p61的信号传递，但是该抑制剂尚未研发。去美国看病服务机构了解到，有研究发现将全部激酶功能域，所涵盖的信号通路分子，逐个地导入突变的黑色素瘤细胞株内，且细胞株暴露于BRAF抑制剂内，有些激酶显示出诱发耐药的能力，无疑CRAF是其中重要的一个。

去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，能引发BRAF抑制剂耐药的激酶是COT/TPL2，后者是MAP激酶家族成员，能够以RAF非依赖方式激活MEK和ERK。因此，COT的活化可以跳过RAF抑制剂的效应，并能够恢复MAP激酶通路的信号。

BRAF抑制剂治疗的黑色素瘤活检标本揭示，COT在BRAF抑制剂应用早期，或疾病进展时候出现表达上调。去美国看病后突变或扩增并未被检测到，其在BRAF抑制剂应用后，出现上调的机制也未可知。