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丹娜法伯癌症研究院 抑制差异与剂量的关系

近，也已经开发了PI3K的血脑屏障渗透性抑制剂，治疗复发性胶质母细胞瘤患者，I期及II期临床试验正在进行中。丹娜法伯癌症研究院转诊机构了解到，mTOR可由Akt和Ras两个通路激活，是促进细胞存活增殖的一个重要下游靶标分子。

mTOR通过PI3K/Akt信号通路，激活下游效应分子介导了细胞增殖信号。生长因子过表达和缺失增强了mTOR的激活。mTOR抑制剂包括西罗莫司、西罗莫司脂化物、AP23573和依维莫司。这些药物在胶质瘤细胞系中，可以抑制胶质母细胞瘤增殖。

丹娜法伯癌症研究院转诊机构爱诺美康介绍到，在携带PT7V缺失型胶质母细胞瘤患者，使用雷帕霉素进行新辅助化疗的I期临床试验中，患者在按计划进行肿瘤切除之前，口服西罗莫司，首要目标在于确定mTOR靶向抑制药物的合适剂量，并且评估其对于肿瘤细胞的抗增殖效应。

在疾病复发时，携带PTW缺失型肿瘤的患者，在外科切除之前接受10日的西罗莫司治疗，剂量采取三者中一种（2mg/kg、5mg/kg、10mg/kg，每日2次）。丹娜法伯癌症研究院转诊机构了解到，研究结果显示，所有患者肿瘤内部的西罗莫司药物浓度，均达到了体外试验抑制mTOR所需的水平。但是，患者体内抑制mTOR的程度差异极大，而且与用药剂量无关。

丹娜法伯癌症研究院转诊机构爱诺美康介绍到，体内肿瘤细胞增殖抑制程度，与细胞内mTORCl信号通路的抑制显著相关。mTORCl的抑制率达到50%以上时，可以显著抑制肿瘤细胞增殖，而抑制率在50%以下时无法获得细胞抑制效应。mTOR抑制剂在胶质母细胞瘤患者中，单药使用和与EGFR抑制剂联合使用的尝试，被证明是无效的。

虽然这些结果令人沮丧，但mTOR抑制剂可为一部分胶质母细胞瘤患者，带来治疗获益，这部分患者的肿瘤细胞中，具有较高的mTOR信号通路的下游激活分子。丹娜法伯癌症研究院转诊领域发现，另一方面，需要开展肿瘤细胞对于mTOR信号通路，抑制剂的逃逸机制方面的研究，以便更深入理解mTOR信号通路，在胶质母细胞瘤中所发挥的作用。