基因突变可致细胞克隆具有优势
发布日期：2018-04-11国外对于MDS及AML转化中，常见的突变通路，在近几十年来，许多团队致力于研究骨髓增生异常的突变图谱。现已发现了疾病发生、发展过程中一些传导通路的作用。丹娜法伯癌症研究院转诊机构爱诺美康介绍到，MDS中常见突变基因，以及在疾病发展中的作用。89.5%的MDS患者，存在至少1个基因突变，部分患者体内出现高达12个基因突变。
尽管单个基因突变，是MDS重要发病机制之一，突变获得的克隆性及类型，也是MDS发生发展过程中的重要特征。当前证据表明，基因突变的积累是疾病谱及，终向AML转变的关键。造血干细胞具有自我更新和分化潜能，起始突变存在于造血干细胞中，其中45%〜85%患者的干细胞，存在剪切体复合物蛋白编码基因突变。
丹娜法伯癌症研究院转诊机构爱诺美康介绍到，10%〜30%发生DNA甲基化调控子编码的基因，突变可导致一些细胞克隆具有生物学优势。而这些克隆在骨髓中增生，并且由于分化障碍和凋亡增加，从而使骨髓象出现增生异常，及血球减少的特征。部分亚克隆会继续积累其他基因突变，涉及染色质和转录调控因子编码基因。
进一步导致分化障碍，并获得转录因子（RUNX1、ETV6），蛋白激酶信号传导途径（FLT3、RAS），以及细胞生长因子调控因子（TP53）的基因突变。丹娜法伯癌症研究院转诊机构了解到，导致骨髓原始细胞比例增高，异常增殖并终向AML转化。
丹娜法伯癌症研究院转诊领域发现，越来越多证据表明，这些体细胞突变使MDS细胞，具有向白血病转变的趋势。基因突变的小鼠模型具有白血病转化的DNMT3A等，出现基因突变时，MDS CD34+细胞出现甲基化修饰改变，即3%〜5%的启动相关CpG岛，发生异常的高度甲基化。这些甲基化改变，可发生在疾病的早期，而且使疾病向白血病转化的概率增高。
启动子甲基化导致基因组学的改变，继而出现细胞分化成熟障碍，与骨髓细胞扩增相关的基因（如CW基因）表达不断上调。功能丧失突变使基因破坏或者IDH突变，产生肿瘤代谢物2-HG的抑制作用。丹娜法伯癌症研究院转诊机构介绍到，与OYA基因的甲基化改变，及表达上调有一定的关联，继而导致骨髓细胞扩增。
