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约翰霍普金斯医院 信号通路可介导相关炎症

在生理条件下，NF-kB通过与kB抑制剂（IkB）蛋白家族的相互作用，以休眠状态存在于细胞质中。IkB蛋白受IkB激酶（IKK）调节，当IkB蛋白聚泛素化时，它会通过26S蛋白酶体途径迅速降解。

约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，迄今为止，针对NF-kB信号的研究，皆集中在IKK亚基的特异性抑制剂上。例如，人们发现小分子IKK亚基抑制剂PS–1145，对一些与NF-kB相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，具有选择性毒性。其他的方法包括将蛋白酶体作为靶点，阻断IkB降解，如应用于多发性骨髓瘤的药物硼替佐米。或直接阻断NF-kB依赖基因表达，例如姜黄素和三氧化二砷。

但目前IKK有很多已知的非NF-依赖的功能，所以阻断IKK可能会引发意外的结果。约翰霍普金斯医院转诊后发现，对于TNF-ct信号通路，也是一条介导癌症相关炎症反应的重要信号通路，并存在剂量依赖的特性。在动物模型中，高剂量的TNF-a是通过刺激T细胞，介导免疫和血管生成，来实现其显著的抗癌作用。

相反地，生理剂量的TNF-a能够通过诱导促炎细胞因子、趋化因子（例如IL-6）、促血管生成因子（例如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子）、蛋白酶（例如基质金属蛋白酶）的产生来促进肿瘤生长和转移。

约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，目前已经有2种以上用于晚期恶性肿瘤患者，试验的TNF-a拮抗剂。其中依那西普（enbrel）是一种能够结合TNF- a的人造受体，并经过了多次临床I/II期试验的检测。依那西普联合利妥昔单抗（一种抗B细胞单克隆抗体）治疗，具有良好的耐受性，并能够使约翰霍普金斯医院转诊患者，获得持续缓解。

同理，单药应用依那西普已得到证实，其可在复发性卵巢癌患者中，起到稳定病情和局部治疗效果。并且该药在转移性乳腺癌中的安全性，和生物活性也得到证实。TNF-a拮抗剂英夫利昔单抗，是一种人-鼠嵌合性单克隆抗体。约翰霍普金斯医院转诊机构了解到，在多次肾细胞癌II期临床试验中，单药应用英夫利昔单抗，能够获得疾病稳定和部分缓解。