爱诺美康

噬血细胞淋巴组织增生症的治疗策略

虽然PRES的病因学尚未完全被理解，但是在高血压的背景下，该病出现的更频繁，并且PRES也与环孢素使用有关。在诱导治疗期间，应密切注意血压变化。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，中枢神经系统受累表明，遗传因素与发病有关，而且意味着疾病长期持续的风险很大。因此，我们认为，发生这种并发症的患者，尤其是在没有巨噬细胞活化综合征，或基础中枢神经系统感染证据的患者，应考虑HCT。

支持性护理：感染

HLH治疗患者的支持护理指南应与接受HCT患者的标准操作相似，包括急性护理护理，预防性肺孢子菌预防，真菌预防，静脉注射免疫球蛋白补充和中性粒细胞减少的预防措施。患者每一次发烧，都应该评估HLH再激活以及机会性感染的可能，并开始经验性的广谱抗生素治疗。

出血

我们不推荐预防性肝素。肝素有时用于急性病人。由于炎症，消耗性凝血障碍和某些患者内在的血小板缺陷，患者有很高的自发性出血风险。我们的目标是维持血小板计数>50×109/L。急性出血需要血小板，新鲜冷冻血浆，冷沉淀，偶尔需要活性凝血因子Ⅶ。亮丙瑞林可能对月经过多的青春期女性和妇女有帮助。

心脏功能

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，由于炎症或可能的药物毒性，患者可能出现急性心脏功能障碍。因此，在诊断时，我们在评估心脏功能基准。此外，由于有些患者出现并发血管炎，但无法排除川崎病，因为川崎病有相同症状，此时可考虑选定患者中连续进行心脏检查。

继续治疗

停用地塞米松和依托泊苷而不复发、恢复正常的免疫功能，并且没有发现HLH相关的基因缺陷的患者，可以在8周诱导治疗后停止治疗。CNS受累，复发/难治性疾病，持续NK细胞功能障碍或已证实的家族性/遗传性疾病的患者，一般推荐使用HCT。

根据HLH-94，继续治疗包括交替使用地塞米松和依托泊苷（依托泊苷，150mg/m2，每2周一次疗程;与地塞米松10mg/m2每天使用，连续3天，每2周一个疗程）。血压稳定和肝脏和肾脏功能完全的患者，可以使用环孢素。继续治疗的患者应尽快进行HCT治疗，因为患者有感染、疾病复发或与长期使用依托泊苷有关的白血病/MDS风险。

挽救疗法

相当数量的HLH患者要么未能充分响应目前的治疗方法，要么在HCT前复发。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，在HLH-94研究中治疗的患者中，约有50％经历了HLH的完全消退，而30％经历了部分消退，在HCT之前死亡的约20％。值得注意的是，大多数死亡发生在治疗的头几周，这可能反映了患者既往存在其他疾病或原发性难治性疾病。尽管有些患者较快地诊断出HLH，但有些患者对标准治疗仍无反应。据报道，使用ATG（胸腺球蛋白，兔ATG）的初始治疗具有较高的完全缓解率;但复发率也较高，长期治疗结局似乎并不优越。虽然目前的疗法是有效的，但我们仍需要针对难治性HLH患者的新疗法。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，目前，关于潜在二线治疗的数据很少。有病例报告描述了使用英夫利昔单抗，达克珠单抗，阿仑单抗，阿那白滞素，长春新碱和其他药物作为HLH的挽救治疗。随着我们发现T细胞在HLH发病机制中的关键作用，在2006年，阿仑单抗也被治疗难治性HLH。近，我们分析了25位患者治疗经验，发现阿仑单抗对难治性HLH具有显着活性。虽然难治性HLH似乎预后不良，但我们机构中约70％的患者存活下来。由于其免疫清除性作用，应谨慎使用阿仑单抗，并且由对护理深度免疫受损患者有丰富经验的医生来执行。这种治疗的常见并发症是CMV再激活和腺病毒感染。

与难治性患者相反，那些初对标准治疗反应良好，但逐渐减量或停药后复发的患者，往往对用标准药物加强治疗有反应。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，我们的做法是增加剂量到初始水平，不过需要根据患者具体情况来给药。由于患者反应各有不同，初始或挽救治疗的关键在于密切监测患者是否改善和潜在的毒性，如骨髓抑制或感染。

HCT

在确诊时就应该开始寻找捐献者，尽管精确的病因（例如遗传缺陷）尚未找到，但移植时间影响HLH发病率和死亡率。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，一般情况下，家族性、复发或进行性HLH患者，无论有无强化治疗或存在中枢神经系统受累，都建议使用HCT。

在2000年之前，无论是使用匹配的同胞还是密切配对的非亲缘供体，HCT后长期无病生存率为〜50％至65％。在当时移植的大多数患者，在输注后的前100天死于“移植相关”并发症。大部分致命性并发症涉及急性呼吸窘迫综合征、静脉闭塞性疾病和多系统器官衰竭的炎症性疾病（不详）。在极少数情况下，尽管使用了清髓性调理疗法，但在尸检时发仍现残留的HLH。与美国和欧洲报告的不良结果相反，14名EBV相关HLH的患者在日本接受HCT治疗，他们的长期生存率为86％。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，在过去的十年中，我们对在HCT之前进行降低强度调节（RIC）方案做了很多研究，因为此前有一个单机构研究提出了积极结果。大多数RIC预处理的病例都使用了阿仑单抗，并表现出优越的移植后早期存活率。在单中心分析中，研究人员比较了清髓性调节后与RIC后的HCT结果，所有患者在移植后6个月存活，在RIC调理后的患者，生存率在统计学上显着改善。

目前，有关使用脐带血进行RIC移植的结果的数据不足以得出关于其安全性或有效性的结论。选择捐助者时候还应该考虑，在患者没有发现基因缺陷的的兄弟姐妹中，存在HLH隐匿倾向的可能性。

关于阿仑单抗的佳应用方法，以及HCT前使用的其他药物方面，我们还有许多需要了解的知识。移植前，使用阿仑单抗的时间影响GVHD，混合嵌合体以及排斥反应（极少数情况下）。其他因素，如供体来源，HLA匹配，细胞剂量和患者在调理时的HLH状况等因素都可能影响RIC+HCT治疗成功的可能性。

因为初始植入物消失是常见的情况，所以我们在HCT后的初几个月，每周监测供体总植入量。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，如果总植入量下降，特别是在移植后早期几个月只剩50％-60％，则有可能通过减少或停止预防GVHD的免疫抑制剂，来阻止供体嵌合体的下降。如果这种方法对供体嵌合体的下降没有有利影响，递增剂量的供体淋巴细胞输注，以稳定或增加供体嵌合体。在大多数患者中，移植后的不需要全供体嵌合来抑制HLH疾病。虽然在做了HCT的HLH健康长期幸存者中检测到的供体细胞水平非常低，但是持续总血液或亚群嵌合体的“安全”水平未知。

CNSHLH患者需要密切的移植后随访。我们建议在HCT100天内检查脊髓液，即使在无症状的患者中也是如此。如果存在移植前异常，建议行后续MRI。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，在一些患有混合或完全造血供体嵌合体的患者中，在移植后早期几个月内，CSF中的HLH疾病活性可以用鞘内治疗有效地治疗。随着供体免疫重建的进行，中枢神经系统疾病也随之得到控制。

终止治疗

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，如果患者治疗成功，然后逐渐停止治疗，因为患者不需要HCT，也应该密切监测患者。由于原发性和继发性HLH之间的区别越来越模糊，因此对于停止治疗的患者，很难一概而论，大多数随访决定必须按照患者具体情况。很多复发的患者似乎在1年内复发。在没有复杂的医疗问题的情况下，停止治疗一年后，每月随访一次，随后每年随访一次。

新的治疗方法

作为基于依托泊苷的方法的替代方法，已有患者使用ATG/泼尼松治疗。虽然有相当数量的患者对依托泊苷为基础的治疗方案无充分或完全反应，但基于ATG的方案比较复杂，因为由于复发相对频繁、也有提前复发的趋势;Ouachee-Chardin等报道的复发中位时间为5.5周。因此，可以通过合理组合这些方法，增加患者的初始响应并直到获得HCT，来改善治疗结果。目前，一项针对HLH的多中心临床试验正在北美进行，重点是混合免疫疗法。在这种方案中，ATG和依托泊苷被合并入一种方案中，但依托泊苷的剂量强度降低，使骨髓抑制的可能性小化。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，尽管HLH似乎是免疫过度激活的疾病，但理想的免疫抑制/抗炎疗法的形式仍然未知。尽管患者对皮质类固醇有一定的反应，并且对依托泊苷或抗T细胞血清疗法（ATG或阿仑单抗）有明显的反应，但HLH仍然难以治疗。未来，各种合理设计的免疫抑制剂可能会用于移植或自身免疫性疾病的临床应用。这些药物中也可能有对治疗HLH有用的药物。

值得注意的是，干扰素-γ已经被确定为HLH动物模型中有吸引力的治疗靶点，抗干扰素-γ单克隆抗体会在HLH患者的临床试验中进行测试。未来的研究的关注点是，确定哪些免疫调节策略能找到安全性和有效性的佳平衡。这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01HL091769；MBJ），美国血液学会（CEA）和Hoag基金会（CEA）的支持。