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噬血细胞淋巴组织增生症 美国如何治疗？

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）,是一种病理性免疫激活综合征，触发因素有很多，通常以家族性疾病或散发性疾病的形式出现。这种免疫调节异常的表现和临床体征包括血细胞减少和极端炎症。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，一旦确诊，尽快开始免疫化疗，这对于生存至关重要。由于HLH很罕见，不同患者症状不同，进行诊断测试所需的时间较长，很难及时诊断。

治疗也很复杂，因为临床进程很快，治疗风险，疾病复发风险也高。本文中将回顾HLH的临床表现和模式，并描述对这种潜在致命疾病的诊断和治疗方法。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，HLH是一种病理性免疫活化综合征，特征是其临床症状和极端炎症症状。一开始，医生认为是这是一种家族性免疫失调性疾病，在1952年，HLH称为“家族性噬血细胞性网状病”。

后来，HLH被描述为家族性疾病和散发性疾病，与感染，恶性肿瘤或风湿性疾病有关。1999年，研究人员在一些受影响的患者中发现了穿孔素突变。随后的动物研究表明，细胞毒素缺乏导致异常的T细胞活化和炎症细胞因子的产生，从而导致疾病发展。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，近有关全基因组表达分析的研究表明，HLH患者中，免疫反应的各个方面出现下调，包括B细胞发育和功能，Toll样受体表达和信号传导以及细胞凋亡诱导。

诊断HLH
HLH-94临床试验中，组织细胞学会于1994年提出了HLH的标准定义。该定义后来被修订为HLH-2004试验，并作为目前对HLH的定义。这些标准列在表格1稍作修改

出国看病服务机构爱诺美康介绍到，诊断HLH是成功治疗的第一个，也是关键的步骤，但由于这种疾病很罕见，表现多变，且结果不具有特异性，因此诊断和治疗具有挑战性。根据辛辛那提儿童医院的HLH的发病率，我们估计，三级医疗儿科医院每3000例住院病人中，约有1例HLH。诊断包括及时评估和识别HLH的体征，特别是危重病人。

由于获得测试结果所需时间长，所以应特别研究如NK细胞功能和可溶性CD25（sCD25，也称为IL-2受体的α链）水平。根据我们的经验，sCD25是有用的炎症标志之一，因为它与HLH的关联程度比铁蛋白或其他疾病指标更大。铁蛋白也可能是一种有价值的标志物，因为在多个机构统计中，高于10000g/dL的铁蛋白水平，对诊断HLH高度敏感和特异。并且sCD25检测并不是所有机构都能做。因为，并非所有患者在疾病发作时都有噬血细胞增多症，不应该因为寻找这种单一特征而延迟做诊断。

此外，由于噬血現象对HLH既不敏感也不特异，我们认为这不是个非常重要的诊断标准。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，尽管通常在幼儿身上出现家族性HLH，但也有报道称，存在年龄在62岁以上的成年患者，检测到有穿孔素和其他HLH相关基因分子缺陷。儿童和成人可以采用同样的诊断和治疗方法，但在治疗成人要特别小心，因为他们可能会经历显着的合并症，特别与高剂量类固醇治疗。

HLH的不同类型：原发和继发

HLH呈现在各种临床情况和各种病因学关联中。患者通常被分类为具有“原发”或“继发”HLH。“原发性HLH”类型的患者有明确的家族遗传或遗传原因，通常是婴儿或幼儿，并被认为具有固定的细胞毒性功能缺陷（虽然情况并非总是如此）。这些患者有明确的HLH复发风险，并且不可能在没有造血细胞移植（HCT）的情况下长期存活。虽然这些患者的HLH可能与感染（如CMV或EBV）或接种相关，但免疫触发通常不明显。

出国看病服务机构爱诺美康介绍到，“继发性HLH”通常是指没有家族史或已知HLH遗传原因的年龄较大的儿童（或成年人）疾病。这些患者通常具有似乎触发其HLH的感染/疾病，例如EBV感染，恶性肿瘤或风湿病。家族性和非家族性HLH的触发刺激列表非常广泛。

虽然HLH的死亡率可能很高，但继发性HLH病例复发的风险尚不明确。在没有自身免疫性疾病或恶性肿瘤的情况下，HLH的复发通常被认为是患者患有原发性HLH。然而，根据我们的经验，在诊断时将患者分类为“原发性”或“继发性”HLH的价值有限。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，没有已知的遗传缺陷或家族史，通常不可能对“原发性”或“继发性”HLH进行初步诊断。此外，应该在所有患者中仔细寻找潜在的疾病触发因素。因此，根据这些类别不应该延迟或改变初始治疗。

MAS

巨噬细胞活化综合征（MAS）长期以来一直被风湿病学界认为是全身性发作的幼年特发性关节炎的原发的，潜在致命的并发症。MAS还与其他自身免疫性疾病相关，包括系统性红斑狼疮，应该被视作与风湿性疾病相关的HLH。主要表现包括发热，肝脾肿大，肝炎，淋巴结病和弥散性血管内凝血。

出国看病服务机构爱诺美康介绍到，血细胞减少症是一种晚期发现，因为全身性发作的幼年特发性关节炎患者，通常在活动性疾病期间表现出升高的血液计数，包括嗜中性粒细胞增多和血小板增多症。在风湿病的情况下，骨髓或其他组织中的噬血细胞增多症是重要的症状。MAS可能是全身性发作的幼年型特发性关节炎的首要表现，使其难以根据HLH的症状进行区分。在诊断为全身性发病的幼年特发性关节炎的患者中，感染，潜在疾病过程的耀斑或药物变化可能引发MAS。MAS还具有与HLH密切的免疫学和遗传学相似性。大多数MAS患者的NK功能降低，穿孔素表达降低，sCD25和sCD163升高。相当比例的MAS患者中都发现了PRF1或者UNC13D多态性或杂合突变。

在诊断为风湿病疾病的MAS患者中，增加免疫抑制剂和高剂量静脉内免疫球蛋白治疗通常是有效的。近针对炎性细胞因子IL-1和IL-6的生物制剂对某些患者有帮助。如果患者临床症状恶化，尽管有类固醇，环孢素或其他疾病特异性治疗，但炎症恶化，有时有必要加大治疗力度，使用包括依托泊苷，其他HLH补救疗法或HCT。

HLH和恶性肿瘤

HLH主要与T或NK细胞谱系的淋巴瘤或白血病有关，但也有研究发现，HLH与间变性大细胞淋巴瘤，早期B谱系淋巴母细胞性白血病，骨髓性白血病，纵隔生殖细胞肿瘤有关。HLH和其他实体瘤很少有关联。这些患者中，许多同时出现细菌，病毒或真菌感染。对恶性细胞的化疗、或恶性细胞产生的细胞因子可能导致免疫系统功能失调，这种情况下，前述的感染可能触发HLH。

EBV和HLH

EBV是与HLH相关的常见的感染。与EBV相关的HLH，不同患者的严重程度差别很大，有些症状轻，炎症很快就能消退；有些症状重，必须要HCT治疗。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，EBV感染可能会引发任何形式家族性疾病患者的HLH，并且X连锁淋巴组织增生性疾病（XLP）患者的风险特别高。EBV-HLH不仅在B细胞中，而且在T细胞和NK细胞中与急性感染有关。如果含有依托泊苷的治疗在诊断时立即启动，则生存得到改善。