海外医疗 基因治疗与转基因表达的策略
发布日期：2018-02-05近，一个输注自体MART-1 TCR转导T细胞的患者中，也观察到致命的严重不良事件。这个转移性黑色素瘤患者，在细胞输注的6天内经历了脑出血、癫痫发作、心脏骤停，并终死于多器官功能衰竭和不可逆性神经系统损害。海外医疗这次事件中，并没有发现与其他抗原的交叉反应，死亡的主要原因可能是高水平的炎性细胞因子，单独作用或伴随亚急性心脏衰竭和癒痛发作。
这些海外医疗实验结果表明，仍需要调整临床方案以限制T细胞活化诱导的毒性。值得一提的是，在宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的研究人员报道的临床试验，他们开发出一种针对NY-ESO-1 TCR疗法治疗多发性骨髓瘤，在治疗后三个月，近70%的患者接近完全或完全缓解，表现出的抗肿瘤活性。这是慢病毒载体介导的TCR治疗的首次报道，并表示特异性T细胞疗法，对表达NY-ES0-1的患者是安全可行的apoport。
海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，使用第一代CAR-T细胞进行的早期临床试验中，并没有出现显著效果。二代CAR-T细胞的临床试验在2010年开始，目前的临床试验仍主要采用二代CAR。应用CD19、CD20为靶抗原的CAR-T疗法，治疗B细胞恶性肿瘤的意义显著。把向CD19的包含CD28和4-1BB的二代CAR-T细胞，是安全有效的抗肿瘤途径。
其中有意义的结果是，June研究小组使用4-1BB共刺激域，联合CD3U治疗三例慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）患者。在这项研究中，所有三名患者均有反应性，其中2人完全缓解。其他应用CD19 CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的试验，也显示出令人满意的临床结果。
值得注意的是，基因修饰细胞的扩增和在体内的持久性，是评估海外医疗疗效的重要指标。此外，还必须考虑CAR-T细胞的on-target，on-tumor毒性及其他的不良反应如on-target，off-tumoi毒性和遗传毒性。另外，针对实体肿瘤的CAR-T细胞的开发，也是要解决的重要问题。
海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，提高疗效的策略，多种因素都会影响TCR和CAR基因治疗的疗效，如转基因TCR的表达和亲和力。因此，应开发更多的能提高病人特异性基因工程及T细胞质量的方法。研究表明，TCR基因转导T细胞的抗肿瘤能力，与细胞表面转导的TCR分子的表达水平相关。
通过改变TCR局部结构或减少，在海外医疗方面，将人TCRa链和氨基酸序列替换为鼠TCR序列，可以增加外源性TCR的表达。此外，将a链与特定位点氨基酸替换为半胱氨酸，从而减少外源性TCRa链避免F1错配，引起的抗原识别能力降低，及可能引起的移植物抗宿主反应。
