聚焦非小细胞肺癌靶向治疗：TKI选择与策略新进展
发布日期：2025-12-17医学博士Alexander Drillon指出，在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，靶向治疗的应用范围正持续拓展。在此背景下，为携带致癌驱动突变的患者精准挑选酪氨酸激酶抑制剂（TKI）并合理安排用药顺序，其重要性日益凸显。他着重强调，在药物选择上应更倾向于下一代产品，深入开展耐药性突变分析，同时充分考虑不同药物毒性特征的差异。
在第20届纽约肺癌研讨会®上，Drilon发表演讲，详细阐述了在TKI初治患者以及已接受过TKI治疗的患者群体中，针对ALK、ROS1融合、RET、NTRK和NRG1融合阳性的NSCLC，选择一线TKI的实用策略框架。此外，他还深入探讨了TKI治疗进展后值得关注的新兴应对策略，涵盖第三代抑制剂以及抗体药物偶联物（ADC）等。
纽约纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心早期药物开发服务负责人Drilon解释道：“对于ALK和ROS1融合阳性的患者，通常在一线治疗时会优先考虑第二代或第三代TKI。目前，针对RET融合阳性的NSCLC，尚未有新一代药物获批上市，因此我们仍只能选用第一代RET靶向TKI。而对于NTRK融合阳性的患者，尽管已有第一代和第二代药物可供选择，但第一代TRK靶向TKIs依然是合理的治疗选项，因为后续代次的疗法存在安全性方面的隐患。”
ALK阳性NSCLC：首选TKI的抉择
Drilon首先回顾了转移性非小细胞肺癌中ALK、ROS1、RET和NTRK融合相关TKI的治疗现状。针对所有目标靶点，他围绕三个核心原则来制定一线TKI的选择方案，即治疗的反应深度与持久性、抗性突变的覆盖范围以及药物的耐受性。
对于ALK融合阳性的NSCLC，Drilon对四项关键的随机3期试验进行了回顾分析，这些试验对比了三种下一代ALK TKI（洛拉替尼/Lorbrena、阿来替尼/Alecensa、布加替尼/Alunbrig和恩沙替尼/Ensacove）与克唑替尼（Xalkori）的疗效。
Drilon表示：“综合这四项试验的数据来看，洛拉替尼展现出了最为出色的疗效。”他提及，洛拉替尼在心率控制方面表现良好，无进展生存期（PFS）标志显著，并且在伴有脑转移和无脑转移的患者中，均展现出强大的中枢神经系统（CNS）疗效。“如果有一位身体状况良好的患者，我们认为其能够耐受洛拉替尼，那么在多数情况下，洛拉替尼会是我的首选。”
然而，他也着重强调了洛拉替尼可能引发的神经认知不良反应（AE），包括情绪变化、认知功能减缓以及体重增加等问题。他指出：“如果预估患者可能会出现洛拉替尼导致的认知变化问题，那么选择其他药物也是十分合理的。”
可供替代的药物包括阿来替尼和布加替尼，这两种药物均拥有较为成熟的临床数据。Drilon补充道：“综合总体毒性数据来看，阿来替尼似乎更容易被患者耐受，这也是我在临床实践中经常选用的药物。”
ROS1融合阳性NSCLC：TKI选择的代际变迁
对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌，Drilon描述了TKI选择策略的类似代际转变过程。他表示：“我们观察到，从克唑替尼和恩曲替尼等第一代TKI向第二代药物的过渡，使得客观反应率和无进展生存率均得到了显著提升。”
他重点关注了taletrectinib（他曲替尼/Ibtrozi）和repotrectinib（瑞普替尼/Augtyro）这两种第二代ROS1 TKI，它们均具备抑制常见耐药性突变的活性。
根据2期TRUST - II试验（NCT04919811）的最新研究成果，作为“新崛起的药物”，他曲替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中展现出了具有临床意义的疗效。该试验结果在国际肺癌研究协会（IASLC）2025肺癌世界会议上公布。在中位随访20.5个月（范围8.3 - 34.5个月）时，在TKI初治队列（n = 54）中，他曲替尼的确认总有效率（cORR）达到85.2%（95%CI，72.9% - 93.4%）。在这一队列中，既往接受过化疗的患者（n = 9）的cORR为90.0%，未接受过化疗的患者（n = 37）的cORR为84.1%。中位反应时间（TTR）为1.4个月（95%CI，1.3 - 3.4个月），中位反应持续时间（DOR）尚未达到（NR；95%CI，20.6个月 - NR）。
在TKI预处理队列（n = 47）中，中位随访时间为20.4个月（范围8.6 - 34.5个月），他曲替尼的cORR为61.7%（95%CI，46.4% - 75%），中位数TTR为1.4个月（95%CI，1.4 - 1.6个月）。与未接受化疗的患者（n = 14）相比，接受过化疗的患者（n = 15）的cORR分别为78.9%和50.0%。该队列的中位DOR为19.4个月（95%CI，10.7个月 - 无法评估）。
Drilon强调，在选择这两种药物时，需重点关注脱靶神经毒性的问题。他指出，瑞普替尼似乎比他曲替尼更容易引发神经毒性反应，尤其是头晕症状，且发生频率更高。
