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海外医疗 激动剂可促进记忆性细胞产生

发布日期:2018-01-14

目前,Toll样受体激动剂相关的神经胶质瘤,临床试验致力于通过Toll样受体激动剂,改善免疫抑制性肿瘤微环境,并诱导抗肿瘤免疫应答来抑制肿瘤进展。因此,海外医疗众多试验利用Toll样受体激动剂,并与经典的化疗和放疗相结合,或将Toll样受体激动剂与其他免疫疗法,如基于DC疫苗及肿瘤抗原疫苗等治疗策略相结合。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到,TLR3、TLR7和TLR9相关Toll样受体激动剂,是最常见的用于胶质瘤临床试验的制剂,在临床应用中,对这些Toll样受体激动剂研究,不仅是开发此类激动剂在胶质瘤治疗的潜在价值,同时需要尽可能的降低其产生的不良反应。Toll样受体激动剂作用于多种T淋巴细胞,进而上调T细胞介导的抗肿瘤免疫效应。

因此,Toll样受体激动剂的应用,被认为是一种有效的优化抗肿瘤免疫治疗效应的策略。初始T细胞表达较低水平的Toll样受体,但是Toll样受体激动剂,可有效上调Toll样受体的mRNA和蛋白水平。因为Toll样受体激动剂在初始T细胞上效应较弱,故T细胞上Toll样受体的共刺激效应,主要依赖于TCR的作用。

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几乎所有的Toll样受体激动剂,都被发现可以刺激T细胞活化,促进抗肿瘤免疫治疗。TLR2激动剂既促进刺激CD8+CTLs和CD4+Th细胞活化增殖,又调节FoxP3+TregS细胞功能,因此被认为是诱导抗肿瘤免疫应答,海外医疗最有效的 Toll样受体激动剂。TLR1/2激动剂促进CD8+CTLs分泌IFN-7、TNF-a和IL-2。而且,TLR2激动剂可上调CD8+CTLs产生颗粒酶B和穿孔素,以实现CTLs对肿瘤细胞的杀伤。

T细胞耐受是阻碍抗肿瘤效应发挥最主要的障碍之一。Tregs通过分泌IL-10和TGF-ct形成最强的免疫抑制环境,而TLR2激动剂作用于Tregs可直接削弱Tregs的抑制功能,从而促进CD8+CTLs和CD4+ Th细胞增殖和功能。细菌脂蛋白(BLP)是一种TLR1/2激动剂,具有广谱的抗肿瘤特性。可有效促进肿瘤消退,延长生存时间,且BLP治疗组的荷瘤小鼠,产生了针对母本肿瘤的免疫记忆。BLP的这一抗肿瘤效应具有普适性,其对黑色素瘤F10和红白血病FBL3,均有不同程度的生长抑制作用。

海外医疗过程中,BLP的抗肿瘤机制,有赖于其对CTLs和Tregs的作用,而非其对肿瘤细胞的直接作用。体内外实验表明,BLP促进CTLs的细胞因子分泌、增殖和杀伤功能,同时下调Tregs的FoxP3表达并阻断Tregs诱导的增殖抑制,进一步上调CTLs活性,且这一效应 具有TLR2依赖的特点。

TLR3激动剂作用于CD4+T细胞时,促进NF-kB依赖的细胞存活,且高表达抗凋亡蛋白BCL-xL。类似的研究表明,TLR3激动剂poly(I:C)促进CD8+T细胞增殖,并上调其功能。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到,此外,TLR3激动剂促进记忆性T细胞的产生,进而延长T细胞的存活时间。这些研究结果,为TLR3激动剂应用于肿瘤免疫生物治疗提供理论基础。