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出国看病 免疫检查点在肿瘤中的作用

通常情况下，CTLA4的配体主要表达在抗原提呈细胞上，CTLA4免疫检查点主要在T细胞活化所在的次级淋巴器官，对抗肿瘤免疫产生抑制作用。相反，PD-1的配体主要表达在肿瘤细胞，以及肿瘤浸润的免疫细胞上，PD-1免疫检査点主要在肿瘤微环境发挥作用。APC抗原提呈细胞，MHC主要组织相容性复合体，CTLA4细胞毒T淋巴细胞突变会导致新肿瘤抗原的产生。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，当免疫检查点被抑制时，这些抗原就成为T细胞识别的主要抗原靶点。

近一项研究发现，具有更高突变荷载量的黑色素瘤病人，对接受抗CTLA4抗体治疗的反应性更高，在接受抗PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌病人中，也观察到了类似现象。近发表的晚期转移性结直肠癌病人II期临床试验结果显示，错配修复缺陷的病人客观缓解率为40%，无进展生存率为78%，而不存在错配修复缺陷的病人，客观缓解率和无进展生存率分别仅为0和11%。错配缺陷的肿瘤，会导致更高的肿瘤抗原荷载量，而后者与无进展生存时间密切相关。

出国看病领域研究显示，只有将肿瘤的基因组分析，和免疫系统功能分析进行综合分析，才能更好地理解免疫检查点，抑制剂发挥临床治疗作用的真正机制。其他潜在的免疫检查点上，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）是表达在活化T细胞、B细胞、NK细胞，及浆细胞样树突状细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，在抑制T细胞增殖方面发挥重要作用。而且，LAG-3还在Treg细胞表面高表达，对于Treg发挥免疫抑制作用也十分重要。

MHC-II类分子，是目前已知的LAG-3配体。LAG-3与PD-1共同表达在肿瘤浸润淋巴细胞表面，共同导致T细胞的功能失活。尽管单独抑制LAG-3并不能使T细胞的功能恢复，但是联合使用LAG-3阻断剂和PD-1阻断剂，却比单独使用PD-1阻断剂的效果更好。出国看病在多个模型中进行的研究，都显示出了LAG-3阻断剂和PD-1阻断剂联用，对肿瘤的抑制作用。但是，短期自身免疫相关的不良反应却没有发生。

许多制药公司，已经开发了抗LAG-3抗体，其中一个名为BMS986016的抗LAG-3抗体，已经开始进行I期临床试验，对抗LAG-3抗体单用和抗LAG-3抗体与，抗PD-1抗体联用的治疗效果进行比较。同时靶向LAG-3和PD-1的双特异性抗体，也在进行临床前的研究。另外，LAG-3/Fc融合蛋白（IMP321）在对肾细胞癌、转移性乳腺癌，及晚期胰腺癌病人的出国看病中，也显示出了一定的临床效果。

T细胞、NK细胞和单核细胞表面的分子，其配体有多种，主要有Galectin-9、HMGB1、磷脂酰丝氨酸及CEACAM1。Galectin-9主要表达在Treg及多种肿瘤细胞表面，在体外实验中，galectin-9可以通过TIM-3导致细胞的死亡。

出国看病服务机构爱诺美康介绍到，目前，人们认为Treg表面的galectin-9，会通过TIM-3来抑制Thl免疫反应，TIM-3的免疫检查点作用，也在多种小鼠肿瘤模型中进行了研究。不管是在小鼠肿瘤中还是在人肿瘤组织中，TIM-3—般都会和PD-1共表达，在肿瘤浸润T淋巴细胞表面，两种抗体联用时的抗肿瘤效果更好。