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海外医疗 重症肌无力的临床对照试验

直到2008年，医学文献基本上都赞成用MMF治疗MG。许多病例报告，开放性试验研究，回顾性研究和一项小型安慰剂对照试验均显示临床获益。近，两项双盲，安慰剂对照，随机临床试验产生了不那么积极的结果。在大家的期待之下，2008年有了2项大规模，双盲，安慰剂对照随机临床试验的结果公布，这些试验测试了MMF在MG中的疗效（Sanders et al 2008；The Muscle StudyGroup 2008）。海外医疗研究令人惊讶，引起了神经肌肉研究者群体的热议。

这些研究中的第一项是由肌肉研究组（MSG）实施的，旨在比较MMF联合强的松（20 mg/d）和单用强的松（20 mg/d）在治疗全身性MG的效果，（肌肉研究小组2008）。这项研究是一项由研究者发起，前瞻性的，多中心随机双盲的控制实验，以比较两种治疗方案。每位参与的患者必须年满18岁，AChR抗体呈阳性，有轻度至中度严重的MG症状。

如果患者以前使用过非皮质类固醇免疫调节剂，或入组前2周吡啶斯的明剂量有波动，或曾诊断患有胸腺瘤，或有严重的虚弱或口咽/呼吸道症状，或在12个月内进行了胸腺切除术，或者在入选前90天内使用过皮质激素，PLEX或IVIG，则不能参加试验。80名患者随机接受每日两次1.25g MMF联合泼尼松（20mg/d），或安慰剂联合20mg/d泼尼松。患者随访时间12周，然后可以选择开放标签的MMF6个月。主要终点变量是从基线至12周的总QMG评分，次要终点变量包括总肌无力MMT评分改变，MG日常生活活动评分变化，大肺活量变化以及SF-36v2评分变化。

海外医疗机构爱诺美康介绍到，这项研究的结果发现，在主要终点和次要终点的结果方面，两组之间没有区别。副作用，如腹泻，腹部绞痛，恶心和呕吐，在MMF组中比安慰剂组更常见。本研究MMF组患者有出现尿路感染和蜂窝织炎，但两组感染率没有显着差异（The Muscle Study Group 2008）。

第二项研究着手评估MMF作为类固醇药物在MG患者中的有效性，安全性和耐受性（Sanders et al 2008）。与第一项研究相似，这项研究是前瞻性随机多中心的双盲实验。176名全身性MG和AChR抗体阳性的患者参与，在随机分组前，接受至少4周的强的松治疗（20mg/d或更多），无额外的免疫抑制治疗。患者随机分配接受36周泼尼松联合MMF（2g/天）或泼尼松和安慰剂。主要终点定义为达到低限度表现或药物缓解，并在固定时间表上减少皮质类固醇剂量的复合型测量（Sanders等2008）。次要终点包括生活质量评分，疾病严重程度和安全性。

这项研究发现，在减少类固醇剂量期间，MMF效果并不优于安慰剂。MMF与安慰剂两组在QMG，SF-36，日常生活中的活动方面也做了全面评估，患者评分没有显着差异。此外，MMF组发生严重感染的几率（8.0％）高于安慰剂组（3.4％）。MMF的患者出现的严重感染包括致命性肺炎。MMF组头痛发生率也较高（12.5％比6.8％）；然而，MG恶化方面，安慰剂组（20.5％）比MMF组（11.4％）组更为频繁（Sanders等人2008）。

本研究收集的过去关于MMF在MG治疗中的作用，既不详尽也非终定论。早期的报告和研究似乎暗示了MMF的疗效，而新的安慰剂对照试验并没有明确证明MMF与安慰剂相比有什么益处，述每篇文章都有可批评之处的。早期的病例报告很令人鼓舞，但也掺杂了积极的研究偏见。目前还知道MMF以前用于MG多少次是没有效果的。这种“失败”通常没有呈现出来，或者未被主要出版物接受。

另外，许多早期出版物中存在重大的混杂因素。这些研究中的大多数患者曾接受皮质类固醇激素治疗，硫唑嘌呤，环孢菌素，胸腺切除术，IVIG，吡啶斯的明或全身放射疗法。在许多情况下，这些疗法在MMF的评估期间仍在使用或停用，因此研究结果的解释变得复杂。如果使用MMF前已经停止治疗，长期或甚至延迟的治疗效果，可能被不适当地归因于MMF。同样，MMF和同时使用的药物之间可能发生积极或消极的相互作用。不幸的是，早期的研究在这种干扰效应的评估方面都没有相关设计。

由于近两项研究结果出人意料，海外医疗研究人员，开始仔细审视新的随机临床试验许多临床医生和科学家都在思考，为何在初步报告中看起来如此有前途的药物，治疗效果却平平。他们提出了各种各样的解释，例如批评：1）研究的时间长度;2）选定的患者人群;3）同时使用泼尼松;4）多中心方法;5）主要疗效指标。许多临床医生基于先前的临床经验，捍卫MMF的使用，同时驳回了近的两个临床试验的结果。科学和临床社区应该小心，不要完全忽视这两个新试验的结果。相反，这些试验应该被接受为：MMF用于MG的丰富的知识背景中的两个证据。

在某些方面，新MG治疗的研究结果中，MMF效应是负面的，这并不令人吃惊。虽然之前的病例报告和回顾性研究显示有疗效，但以前的唯一一项安慰剂对照试验（虽然效力不足）没有显示出积极的结果（Meriggioli等，2003）。此外，近的临床试验可能没有评估从MMF中获益大的重症肌无力患者。虽然肌肉研究小组的试验计划周密，仔细执行，并且分析充分，但只是在一个非常特殊的（也许太短）的时间框架内，在非常小的MG患者亚群中讨论MMF的有效性问题，同时使用强的松和一个特定的（也许是未被重视的）主要终点。虽然一些文献说明MMF有早期疗效，但85例患者的回顾性研究报告仅在用药平均26.7周后才有大客观益处。如果试验进行的时间较长，则有可能证明疗效分离。而且，虽然QMG评分可以量化治疗效果，但很少有人会认为QMG评分是治疗效果的完美测量。MSG研究能够检测到两组之间QMG评分的差异。但很难确定QMG评分是不是测量临床差异的合适的方法。

同样，2008年Sanders等MMF临床试验也有相似的局限性。正如他们的论文所指出的那样，他们的研究结果有可能被过度严格的治疗反应定义所调节，研究期可能太短（36周），泼尼松剂量低（7.5mg/天），以及参与者纳入标准倾向于症状不重，老年，男性和长期疾病患者（超过3年）的（Sanders等，2008）。就像肌肉研究组的研究一样，这项试验的结果与本临床试验中研究的患者群体都有其局限。

海外医疗机构爱诺美康介绍到，对于2008年临床试验阴性结果的另一个可能的解释是，强的松低剂量和MMF对中度严重的MG患者的益处不是累加的。MMF没有单独研究，而是作为泼尼松的附加疗法。应进一步研究MMF作为单一疗法（针对安慰剂）或作为其他非类固醇免疫抑制治疗的附加疗法的功效，以验证这一假设。将来，应该研究在一个更普遍的重症肌无力人群中，研究MMF的效果。临床试验中阴性的研究人群可能症状轻微，即添加药物不会产生任何额外的可测量的益处。出于这个原因，MMF也应该在更严重的MG患者，或单独使皮质类固。

后，应该指出的是，在大多数上述研究中，终点选择存在很大差异。结果测量选择的不同，可能在上述文献的明显矛盾的结果有重要影响。为了在将来的临床研究中测量患者相关MG症状的变化，需要继续做研究，以完全确定和验证理想的临床结果。

根据近的研究，患者，保险公司和公众将很快提出疑难问题。MM的使用可能会受到质疑。医生将不得不根据文献中目前的情况，为每位患者确定佳的治疗方案。鉴于近两项阴性临床试验的局限性以及MMF用于MG的许多未解决的问题，需要进一步的海外医疗研究。确定MMF在MG治疗中的真正地位，我们还有很多研究要做。尽管近的研究，仍然存在关于MMF的长期疗效，佳剂量，佳使用人群，佳使用时间，作为组合疗法的益处和长期安全性的问题。这些具体问题在未来应该通过前瞻性安慰剂对照研究来解答。