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AACR-JCR 联席会议探讨脑肿瘤治疗新靶点

2025AACR年会4.22-4.30在美国芝加哥举行。在AACR-JCA （日本癌症协会）联席会议期间"脑肿瘤发展和治疗中的异常神经机制"（Aberrant Neural Mechanisms in Brain Tumor Development and Therapy）分会场上，神经肿瘤学家探讨了小儿脑癌髓母细胞瘤和多层片状胚胎瘤（ERTMR）以及在老年人中最常见的胶质母细胞瘤的致瘤机制。他们在发言中谈到了对这些癌症的新认识如何能够带来新的治疗靶点。

寻找基因组重复区域中的突变

日本国立癌症中心的医学博士 Hiromichi Suzuki 讨论了如何识别破坏神经细胞分化、导致髓母细胞瘤的特定突变。他和同事分析了参与转录调控的重复基因组区域，以确定这些新型突变。他们的研究发现，剪接体的一个组成部分U1 snRNA发生了突变，50%的Sonic Hedgehog（SHH）胶质母细胞瘤亚型中发生了这种突变。U1 snRNA的突变会导致SHH通路中两个基因的剪接异常，从而加速SHH信号传导和发展为髓母细胞瘤。在第3组和第4组髓母细胞瘤亚型中，Suzuki及其同事发现了转录因子CBFA2T2和CBFA2T3的突变。CBFA复合物中的突变干扰了这一区域的细胞分化，从而导致髓母细胞瘤。髓母细胞瘤与神经分化异常密切相关，因此这些发现可能会带来新的疗法，比如针对起源细胞的特定基因突变。

染色质重构促进肿瘤生长

日本名古屋市立大学的Daisuke Kawauchi博士讨论了染色质重构如何阻碍分化并助长髓母细胞瘤的生长。Kawauchi 和他的同事研究了正常细胞、癌前病变细胞和癌细胞中染色质压实的变化。Kawauchi说："NF1可能只在癌前和恶性状态下调节细胞生长--相当于 "NF1蛋白的致癌劫持"。 进一步的研究表明，NF1能调节这些细胞的分化，抑制NF1可能有效减缓髓母细胞瘤的生长。研究人员还寻找了重塑表观基因组的上游因素。他们发现，表观遗传调节因子CHD7和KMT2C的突变改变了组蛋白修饰，从而降低了NEUROD-1基因的表达，抑制了神经细胞的分化，促进了肿瘤的生长。

ETMR内部异质性驱动

病童医院的Annie Huang医学博士讨论了由 56 个 microRNA 组成的 C19MC 在侵袭性极强的 ETMR 癌症中的作用。ETMRs可包含从原始细胞到成熟细胞的不同细胞，其比例在单个肿瘤内可能有很大差异。Huang的实验室发现的证据表明，涉及C19MC的基因融合推动了这些肿瘤的多样化构成。C19MC 基因座极不稳定，容易发生 DNA 断裂（称为染色质脱落），也容易与其他基因融合，从而进一步促进 C19MC 以及其他致癌基因的表达。单细胞分析显示，C19MC的表达与细胞状态之间存在关系：C19MC越多，肿瘤细胞就越原始，越像干细胞。但随着C19MC表达量的下降，细胞会拥有更多的分化标记。"她说："C19MC很有可能像一个梯度和流变器一样在起作用，在不同的细胞类型中促进其致癌功能，从而为我们带来了一种具有多种不同神经细胞类型的肿瘤。作为一个高度不稳定的基因位点，"[C19MC]可以产生多种排列和组合的[融合]伙伴，从而产生这种多样性"。

CAR T 细胞疗法治疗复发性胶质母细胞瘤

麦克马斯特儿童医院（McMaster Children's Hospital）的Sheila K. Singh医学博士希拉-辛格介绍了如何通过发现复发性胶质母细胞瘤中的轴突导向来开发一种前景广阔的新治疗方法。胶质母细胞瘤患者通常是老年人，他们的生存期很短，这是复发性肿瘤具有 "可怕 "的抗药性造成的。通过对复发性肿瘤细胞和正常神经干细胞进行功能基因组比较，她和同事发现蛋白酪氨酸磷酸酶4A2（PTP4A2）是驱动侵袭性复发性状态的重要基因。进一步的分析将他们引向了轴突发生和引导途径，以及介导轴突引导的ROBO1。 抑制PTP4A2可降低ROBO1的表达，而阻断PTP4A2或ROBO1的活性可减少胶质母细胞瘤的侵袭。她的研究团队设计的ROBO1靶向CAR T细胞在暴露于ROBO1表达的复发性胶质母细胞瘤模型后，迄今已显示出强大的CAR T细胞激活、细胞因子释放和肿瘤细胞毒性。