新抗体在卡介苗无反应非肌层浸润性膀胱癌中显示良好的抗肿瘤活性
发布日期：2025-05-07美国纪念斯隆凯特琳癌症中心泌尿生殖肿瘤学专家Juan Osorio, MD近日在2025年度美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了 2141-V11 (NCT05126472)临床 1 期试验的最新结果。
2141-V11 是该研究小组开发的一种新型抗 CD40 抗体，与 FcγRIIB 的结合力增强，在体内和最近的首次人体 I 期临床试验（NCT04059588）中可产生有效的肿瘤特异性 T 细胞应答。在多个临床前膀胱癌模型（包括卡介苗无反应性疾病）中，膀胱内注射 2141-V11 可产生持久的抗肿瘤免疫力，且无全身毒性。基于这些发现，研究者首次启动了膀胱内注射 2141-V11 治疗卡介苗无反应性非肌层浸润性膀胱癌患者（non-muscle invasive bladder cancer， NMIBC） 的人体 I/II 期研究。
研究方法：
这是一项 I 期、开放标签、剂量递增研究，旨在评估膀胱内注射 2141-V11 对卡介苗无反应、不符合或拒绝根治性膀胱切除术 (NCT05126472) 的 NMIBC 患者（N=25）的安全性和耐受性。经尿道完全切除术后，膀胱内注射2141-V11，每周一次，共注射三次，根据疾病状况在第13周和第25周进行再治疗。剂量升级采用 MCRM 设计（从 0.7 毫克到 70 毫克的 5 个剂量水平）。主要终点是安全性和剂量耐受性，以确定最大耐受剂量（MTD）和/或第二阶段推荐剂量（RP2D）。次要终点包括药代动力学分析和临床活性初步评估。探索性目标包括调查组织和尿液生物样本中药物活性的生物标记物。
研究结果：
至 2024 年 12 月 28 日数据截止时，已完成全部注册（25 人）。纳入试验的患者中，有原位癌（CIS）伴或不伴TA/T1（18人），或TA/T1不伴CIS（7人）。膀胱内注射2141-V11的耐受性良好（无≥3级事件），在最高试验剂量70毫克药物之前无剂量限制性毒性反应。未达到最大耐受剂量（MTD）。25名患者中有10名（41.7%）获得了完全缓解（CR）。在 6 个月时可进行评估的 19 名患者中，7 人（37%）在 6 个月时达到 CR，最终治疗分析有待完成随访。基线时，主要免疫细胞群（CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、B细胞、树突状细胞[DC]、Tregs）的绝对数量在应答者和非应答者之间未发现明显差异。治疗后，应答者表现出 DC 与特定 CD8+ T 细胞亚群（包括活化、细胞毒性和 CXCL13+ CD8+ T 细胞）之间的相互作用增强。相比之下，非应答者的这些相互作用明显减少。基线时，应答者和非应答者都存在三级淋巴结构（TLS）。但是，使用 2141-V11 治疗后，应答者的三级淋巴结构增加，而非应答者的三级淋巴结构数量减少。
结论：
对于卡介苗无反应的NMIBC 患者，膀胱内注射 2141-V11 是安全的，并能使一部分患者达到 CR。2141-V11 可促进树突状细胞和 CD8+ T 细胞不同亚群之间的免疫相互作用，并与临床应答者中 TLS 的增加有关。这些发现为进一步评估该药物治疗 NMIBC 提供了生物学依据。
备注：
膀胱癌TA 表示癌症刚刚进入膀胱内膜的最内层。T1 表示癌症已开始向膀胱内膜下的结缔组织生长。T2表示癌细胞已穿过结缔组织长入肌肉。
