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组合药物提供了针对结肠直肠癌的一记攻击

CCR的研究人员发现了一种新的药物组合，可以显著提高植入小鼠结肠直肠癌的抗癌治疗效果。6月23日的《自然通讯》报道了这一结果，它也强调了一种以前未知的DNA修复机制。

拓扑异构酶1 (TOP1)抑制剂是一类用于治疗结肠直肠癌和其他几种人类癌症的常见药物。随着细胞增殖，TOP1酶有助于解决DNA结构问题，但TOP1抑制剂通过将TOP1捕获在DNA上来干扰这一过程。因此，这种机制可以用来杀死癌细胞。

“TOP1抑制剂是结肠直肠癌的一种常见治疗方案——但问题是癌细胞可能对这些药物产生耐药性，”发展治疗学分支的研究员Yilun Sun解释说。这是因为我们的细胞，包括癌细胞，已经进化出多重修复机制，以补偿DNA复制过程中的错误。这促使孙在Yves Pommier(医学博士，发育治疗学分支负责人)的领导下，寻找能够靶向这些修复机制的药物。这种药物可以很好地增强TOP1抑制剂的抗癌效果。

首先，研究人员与NIH的国家转化科学促进中心(NCATS)合作，筛选了大约2500种药物组合。他们的分析表明，一种名为pevonedistat的药物在与TOP1抑制剂一起使用时可能特别有效。当具有人结肠直肠肿瘤移植物的小鼠用培维地司他和TOP1抑制剂伊立替康治疗时，与仅用其中一种药物治疗的小鼠相比，它们显示出显著的肿瘤缩小和延长的生存期。在用pevonedistat联合不同的TOP1抑制剂拓扑替康治疗的小鼠中观察到类似的结果。

Sun，Pommier和他们的同事随后做了一系列后续实验，以了解pevonedistat作用背后的机制——他们发现了一种以前未知的DNA修复机制。他们的研究显示了一种叫做NEDD8的蛋白质是如何被用来清除被捕获的TOP1酶的。Pevonedistat通过阻断NEDD8而起作用，这解释了为什么它与TOP1抑制剂结合在杀死癌细胞方面如此有效。