抑制极光激酶 A 蛋白能克服肺癌耐药性
发布日期：2022-01-06“KRAS 突变的肺癌，约占所有肺癌的 30%，是一种难以治疗的恶性肿瘤，”耶鲁大学癌症中心医学肿瘤学研究科学家 Jong Woo Lee 博士说。“虽然 KRASG12C 抑制剂被认为是一项重大突破，但耐药性可以通过导致突变 KRAS 重新激活的适应性信号机制迅速发展。”
第一个 KRAS 抑制剂索托拉西 (Lumakras) ，今年早些时候被美国食品和药物管理局批准用于临床。AURKA 是 KRAS 下游的效应蛋白，可放大 RAS 信号并参与调节细胞分裂。先前的研究表明，AURKA 激活与对 KRAS 抑制的抗性有关，并表明 AURKA 过表达与 RAS 信号传导增加、KRAS 驱动的肿瘤发生和预后不良有关。
此外，Lee 及其同事先前证明，细胞周期检查点蛋白 WEE1 的抑制与 AURKA 抑制协同诱导细胞死亡。“基于这些观察结果，探索了 AURKA 抑制与 WEE1 或 KRAS 抑制联合、作为治疗索托拉西内在或获得性耐药的潜力，”Lee 说。
在这项研究中，Lee 及其同事评估了研究性 AURKA 抑制剂 VIC-1911 与索托拉西联合治疗，对索托拉西具有内在耐药性的 KRASG12C 突变肺癌细胞的疗效；他们还评估了 VIC-1911 与研究性 WEE1 抑制剂 adavosertib ，在对索托拉西具有获得性耐药性的 KRASG12C 突变肺癌细胞中的组合。
他们发现，与索托拉西敏感癌细胞的相同治疗相比，将VIC-1911 添加到索托拉西导致索托拉西抗性癌细胞中的细胞死亡增加，这表明，“AURKA 抑制可能有助于克服索托拉西抗性，”Lee 解释说。
