研究揭示了黑色素瘤DNA突变的来源
发布日期：2021-08-08范安德尔研究所科学家发表在《科学进展》上的一项研究报告说，导致黑色素瘤的突变是由阳光驱动的DNA化学转化引起的，而不仅仅是以前认为的DNA复制错误。
这些发现颠覆了长期以来关于该疾病潜在机制的信念，强化了预防工作的重要性，并为调查其他癌症类型的起源，提供了一条前进的道路。
“癌症是由DNA突变引起的，这些突变使有缺陷的细胞能够存活并侵入其他组织。然而，在大多数情况下，这些突变的来源尚不清楚，这使得治疗和预防方法的开发变得复杂，”GerdPfeifer博士说。“在黑色素瘤中，我们现在已经证明，阳光造成的损伤通过产生‘前突变’来启动DNA，然后在DNA复制过程中让位于完全突变。”
黑色素瘤是一种严重的皮肤癌，始于产生色素的皮肤细胞。虽然不像其他类型的皮肤癌那么常见，但黑色素瘤更有可能扩散和侵入其他组织，这显着降低了患者的存活率。之前的大规模测序研究表明，黑色素瘤的DNA突变是所有癌症中更多的。与其他皮肤癌一样，黑色素瘤与阳光照射有关，特别是一种称为UVB的辐射。暴露于UVB会损害皮肤细胞以及细胞内的DNA。
大多数癌症被认为是在DNA损伤直接引起突变时开始的，然后在正常细胞复制过程中将其复制到后续细胞中。然而，就黑色素瘤而言，Pfeifer和他的团队发现了一种产生致病突变的不同机制——引入一种通常在DNA中不存在的化学碱基，使其易于发生突变。
DNA包含四种成对存在的化学碱基——腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T），以及胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）。这些对的不同序列编码了生命的所有指令。在黑色素瘤中，当来自太阳的UVB辐射击中某些碱基序列——CC、TT、TC和CT——导致它们化学连接在一起并变得不稳定时，就会出现问题。由此产生的不稳定性导致胞嘧啶发生化学变化，将其转化为尿嘧啶，这是一种存在于信使分子RNA中但不存在于DNA中的化学碱基。这种变化称为“前突变”，在正常细胞复制过程中使DNA发生突变，从而导致黑色素瘤的基础发生变化。
这些突变可能不会立即引起疾病；相反，它们可能会休眠多年。它们还会随着时间的推移而积累，并且一个人一生暴露在阳光下的次数增加，从而导致难以治疗的癌症，从而逃避许多治疗选择。
“安全的防晒措施非常重要，在我们的研究中，10-15分钟暴露于UVB光下相当于一个人在正午时所经历的情况，并且足以引起前突变，”Pfeifer说。“虽然我们的细胞具有修复DNA损伤的内置保护措施，但这个过程偶尔会让某些事情溜走。在预防黑色素瘤方面，保护皮肤通常是更好的选择。”
使用Pfeifer实验室开发的一种称为圆形损伤测序的方法，使这些发现成为可能，该方法使科学家能够在发生损伤的每个点“破坏”DNA。然后，他们将DNA诱导成圆圈，使用称为PCR的技术将其复制数千次。一旦他们有足够的DNA，他们就会使用下一代测序来识别断裂处存在哪些DNA碱基。展望未来，Pfeifer及其同事计划使用这种强大的技术，来研究不同类型癌症中其他类型的DNA损伤。
