化疗可诱发导致小儿白血病复发的突变
发布日期：2021-07-30化疗有助于使急性淋巴细胞白血病（ALL）成为更容易存活的儿童癌症之一。现在，在美国、德国和中国工作的研究人员已经证明了称为硫嘌呤的化疗药物如何导致突变，使患者容易复发。这项工作今天发表在《自然癌症》杂志上。
该研究为儿科癌症提供了第一个直接的基因组和实验证据，表明化疗可以诱导耐药突变，并且在诊断时并不总是存在。
“这些发现提供了理解耐药性如何发展的范式转变，”St.Jude儿童研究医院计算生物学系主任JinghuiZhang博士说。“结果还提出了复发ALL患者的可能治疗策略，包括筛查以确定应避免额外硫嘌呤治疗的患者。”
张是该研究的共同通讯作者，上海儿童医学中心周斌兵博士；和柏林慈善大学医学博士RenateKirschner-Schwabe。复发的根源虽然94%的St.JudeALL患者成为五年幸存者，但复发仍然是全球儿童和青少年ALL死亡的主要原因。
该研究涉及从美国、中国和德国的复发儿科ALL患者收集的ALL样本。研究人员分析了在治疗的不同时间从患者身上采集的1000多个样本，其中包括在诊断、缓解和复发时采集的181名患者的样本。
Brady和他的同事将硫嘌呤诱导的突变增加，与MSH2等在白血病中发生突变的基因联系起来。这些突变使称为错配修复的DNA修复过程失活，并使ALL对硫嘌呤产生抗药性。这种组合使ALL突变增加了10倍，包括肿瘤抑制基因TP53的改变。TP53R248Q突变促进了对多种化疗药物的耐药性，包括长春新碱、柔红霉素和阿糖胞苷。
在实验室的两种细胞系中，周和他的同事复制了硫嘌呤诱导的TP53突变和化疗耐药性。该研究为化疗引起的耐药突变提供了第一个直接的基因组和实验证据。“这项研究不仅改变了我们对ALL治疗的考虑，而且为从机制上研究缺陷修复如何产生耐药突变打开了大门，”周说。
化疗在复发中的作用，研究人员估计，治疗诱导的突变在25%的儿科ALL复发中起作用。在这项研究中，8%的患者有硫嘌呤相关错配修复特征的证据。
“在未来，有可能在治疗期间监测骨髓，作为一种尽早检测这些突变特征的方法，以帮助识别可能成为CAR-T细胞等新兴疗法的候选者的高危患者，”张说。但研究人员强调，硫嘌呤治疗的好处大于风险，并指出大多数患者不受硫嘌呤诱导突变的影响。
