新型药物可能有助于治疗致命的淋巴瘤
发布日期：2021-07-14研究人员发现一类新的药物，可以抑制与绝大多数套细胞淋巴瘤（MCL）病例有关的“主开关”，这是一种致命的非霍奇金淋巴瘤亚型。6月发表在《临床癌症研究》上的一项研究中，该团队报告说，这些被称为SOX11癌基因小分子抑制剂的药物，对体外研究的人体细胞中的MCL肿瘤发展具有毒性。
如果这种效果，在活着的患者身上得到复制，这一发现可能会为对现有治疗方法，具有高度抵抗力的疾病带来新的治疗方法。
“SOX11蛋白在高达90%的套细胞淋巴瘤患者中表达，是一个有吸引力的治疗靶点，”资深作者、伊坎医学院医学教授（血液学和内科肿瘤学）SamirParekh医学博士说在西奈山。“但到目前为止，还没有发现小分子抑制剂。我们发现了三种结构相关的化合物，它们能够与癌基因结合，干扰其与DNA的相互作用，并通过它们的抗MCL细胞毒性，实际上以显着的效率杀死淋巴瘤细胞。”
套细胞淋巴瘤约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的6%，非霍奇金淋巴瘤是全世界最常见的血液系统恶性肿瘤。尽管化疗和免疫疗法取得了进展，但MCL患者的中位生存期为7至8年，并且在接受依鲁替尼（一种小分子癌症二线治疗）等治疗后不断复发。开发能够克服细胞对治疗的抵抗力的化合物的一个主要障碍是，SOX11是一种与DNA结合并充当关闭和开启基因的主开关的转录因子，通常被认为是“不可成药的”。
为了证明并非如此，Parekh博士发起了与西奈山药理学和肿瘤科学主要研究实验室、以及西奈山治疗学发现中心的合作，专门研究结构生物学、计算机辅助药物发现和药物化学，并领导了分别由AneelAggarwal，Ph.D.，MartaFilizola，Ph.D.和JianJin，Ph.D.在SOX11表面筛选了超过1200万种与DNA相互作用的化合物后，该团队确定了许多预计会干扰SOX11-DNA相互作用的小分子，从而阻断了套细胞淋巴瘤的发生机制。
实验验证证实了其中三种分子的抑制作用。一项特别是在体外实验室研究中（在体外人体细胞上进行）抗MCL细胞毒性和BTK磷酸化的抑制，这是触发B淋巴细胞恶性转化为套细胞淋巴瘤的信号级联反应的一部分。西奈山的研究，显示了这些分子作为单一药物的疗效，以及依鲁替尼与SOX11抑制剂联合的协同作用，这两者都可能代表治疗MCL的治疗策略。
“这些小分子抑制剂，也可能是了解可追溯到SOX11的其他恶性肿瘤的发病机制的有用工具，包括上皮性卵巢肿瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤和基底样乳腺癌，”Parekh博士说。在更广泛的背景下，他希望他的团队的发现，将促使其他人对SOX11等转录因子进行创新研究。通过我们的工作证明，确实有一种有效的方法，可以使它们成为药物。”
