“坏脂肪”也能抑制杀伤性T细胞攻击癌症
发布日期：2023-09-27为了让癌症生长和扩散，它必须逃避我们的免疫细胞，特别是专门的“杀手”T细胞的检测。由SusanKaech教授领导的Salk研究人员发现，肿瘤内部的环境（肿瘤微环境）包含大量氧化脂肪分子，当被杀伤性T细胞摄取时，会抑制它们杀死癌细胞的能力。在恶性循环中，那些需要能量的T细胞会增加细胞脂肪转运蛋白CD36的水平，不幸的是，CD36使它们饱和了更多的氧化脂肪，并进一步削弱了它们的抗肿瘤功能。
该发现于2021年6月7日在线发表在《免疫》杂志上，提出了通过减少杀伤性T细胞中的氧化脂质损伤，来保护免疫系统抗癌能力的新途径。识别这些在肿瘤微环境中引起免疫抑制的因素，可以导致开发新的癌症免疫疗法。
“我们知道，肿瘤对健康细胞来说是一个代谢不利的环境，但阐明哪些代谢过程发生了改变以及这如何抑制免疫细胞功能，是癌症研究的一个重要领域，正在获得很多关注，”资深作者Kaech说。Salk是NOMIS免疫生物学和微生物发病机制中心主任。“我们的研究结果，揭示了肿瘤中一种新的免疫抑制模式，涉及通过细胞脂肪转运蛋白CD36，在T细胞中输入氧化脂肪（AKA脂质），这会在局部损害它们的抗肿瘤功能。”
新兴的癌症免疫代谢领域，研究免疫细胞代谢如何在肿瘤内重新编程、并受营养可用性变化的驱动。虽然科学家们知道肿瘤会积累脂肪，而且这种积累与免疫功能障碍有关，但这种关系的细节尚不清楚。
该团队与加州大学圣地亚哥分校的JosephWitztum实验室和Salk质谱核心设施的AntonioPinto合作，确定肿瘤含有大量脂质，尤其是氧化脂质，这些脂质通常存在于氧化的低密度脂蛋白中（低密度脂蛋白），通常被认为是“坏”脂肪。然后，他们观察了杀伤性T细胞如何对肿瘤中的氧化LDL做出反应，并发现杀伤性T细胞通过增加其表面的CD36，并摄取大量氧化脂质来适应肿瘤微环境。与耶鲁大学BrindaEmu的实验室合作，他们发现，这个过程可以作为催化剂在杀伤性T细胞内部驱动更多的脂质氧化，并更终抑制它们的防御。
接下来，该团队采用各种方法来研究CD36，如何损害杀伤性T细胞功能。他们创建了T细胞上缺乏CD36的小鼠模型，并使用抗体来阻断CD36。他们证实，CD36通过增加氧化脂质的输入来促进肿瘤中的T细胞功能障碍，这会导致T细胞内更大的脂质氧化和损伤，并触发应激反应蛋白p38的激活。
“我们发现，当T细胞受到氧化脂质的‘压力’时，它们会关闭其抗肿瘤功能，”Salk博士后研究员、该论文的第一作者ShihaoXu说。该团队，还发现了新的治疗机会，通过免疫疗法通过抗体疗法阻断CD36或通过过度表达谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4，一种去除细胞中氧化脂质的关键分子），来减少脂质氧化并恢复杀伤性T细胞在肿瘤中的功能。
重要的是，脂质氧化不仅仅发生在T细胞中；它也发生在肿瘤细胞中，过多会导致细胞死亡。事实上，将肿瘤细胞中的脂质氧化增加到致死水平的癌症研究，令人兴奋，但Kaech和她的团队敦促谨慎行事。“既然我们已经发现了T细胞、对脂质氧化应激的这种脆弱性，我们可能需要找到更有选择性的方法来诱导肿瘤细胞中、而不是T细胞中的脂质氧化，”担任NOMIS主席的Kaech说。索尔克。“否则，我们可能会在这个过程中，破坏抗肿瘤T细胞，我们的工作展示了一些有趣的可能性。”
