糖酵解细胞通过哪种路径获得耐药性
发布日期：2019-12-10海外医师多年研究发现，肿瘤细胞具有特殊的代谢方式即瓦伯格效应（Warberg），指肿瘤细胞在有氧情况下、也优先通过糖酵解的方式供能。海外就医服务机构爱诺美康了解到，在有氧糖酵解中，一分子葡萄糖氧化产生两分子丙酮酸和两分子ATP，丙酮酸在乳酸脱氢酶（LDH）的作用下，再代谢成乳酸。
海外就医服务机构爱诺美康了解到，乳酸脱氢酶分子量为130〜140kD，由两种亚单位组成：H（heart）和M（muscle）。它们按不同的形式排列组合，形成含4个亚基的5种同工酶，gp：LDH1（H4）、LDH2（H3M1）、LDH3（H2M2）、LDH4（HM3）、LDH5（M4）。LDH在组织中的分布特点是心、肾以LDH1为主，LDH2次之；肺以LDH3.LDH4为主；骨骼肌以LDH5为主；肝以LDH5为主，LDH4次之。
血清中LDI-I含量的顺序：LDH2>LDH1>LDH3>IJDH4>LDH5。海外就医服务机构爱诺美康了解到，LDH催化丙酮酸与乳酸之间还原与氧化反应，在碱性条件下、促进乳酸向丙酮酸方向的反应；而在中性条件下，促进丙酮酸向乳酸的转化（为逆反应）。
海外就医服务机构爱诺美康了解到，LDH是参与糖无氧酵解和糖异生的重要酶，几乎存在于所有体细胞中，而且组织中的活性普遍很高。血清中乳酸脱氢酶偏高，常见于急性肝炎、阻塞性黄疸、心肌炎、恶性肿瘤，但没有出现与治疗相关的死亡事件。因此应用于GCTB时，地诺单抗的不良反应事件、与已知的安全性一致。
几乎与此研究同时，FDA批准Xgeva扩展使用于、治疗成年和青少年的骨巨细胞瘤（GCTB），硬化、肝癌、运动肌肉营养不良、急性白血病及恶性贫血等病症。海外就医服务机构爱诺美康了解到，通过高通量筛选，鉴定出了有口服生物活性的LDH-A抑制剂先导化合物，然后通过结构优化、得到了对LDH选择性高的GNE-140。
GNE-140可降低乳酸盐水平，减少MiaPaCa-2胰腺癌细胞增殖。研究发现，约15%的肿瘤细胞系对GNE-140天生敏感，其敏感性与糖酵解基因表达增加相关，而与氧化磷酸化基因表达负相关。海外就医服务机构爱诺美康了解到，长期给予GNE-140治疗，糖酵解细胞通过增加氧化磷酸化、而获得耐药性，其机制依赖于AMP活化蛋白激酶（AMPK）应激应答通路。
海外就医服务机构爱诺美康了解到，相关靶标为AMPK、下游激酶或氧化磷酸化的抑制的化合物，可防止对GNE-140的获得性耐药。这表明，LDH抑制剂GNE-140，可与其他药物联用以延缓肿瘤复发。
