爱诺美康

EMA正式受理varegacestat上市授权申请 硬纤维瘤靶向治疗迎来全新突破

　　欧洲药品管理局（EMA）近日正式确认受理在研药物varegacestat的上市授权申请（MAA），这意味着该申请的全部申报资料已通过完整性核验，EMA将正式启动针对这款药物用于成人进展性硬纤维瘤治疗的集中审评流程。

　　本次上市申请的核心支持数据来自全球3期RINGSIDE试验（试验注册号NCT04871282）。研究结果显示，与安慰剂对照组相比，varegacestat治疗组患者的无进展生存期（PFS）实现了极具临床意义的显著提升，患者的疾病进展或死亡风险大幅降低84%，风险比HR为0.16，95%置信区间为0.07-0.38，组间差异具有极高统计学显著性（P<.0001）。由盲态独立中央审查确认的客观缓解率（ORR）方面，varegacestat组达到55.7%，远高于安慰剂组的9.1%，差异同样满足统计学显著性要求（P<.00001）。

　　Immunome公司总裁兼首席执行官Clay Siegall博士在官方新闻稿中表示：“EMA正式受理varegacestat的上市授权申请，是我们为全球硬纤维瘤患者提供这款全新治疗选择的关键里程碑。本次申报完全基于RINGSIDE 3期试验产出的坚实疗效与安全性数据，我们期待这款药物能尽快为这类罕见难治性肿瘤患者带来切实的临床获益。”

　　药物作用机制与临床价值

　　Varegacestat是一款处于临床开发阶段的新型口服γ分泌酶抑制剂，患者仅需每日口服一次即可完成给药。药物的核心作用机制是通过特异性阻断γ分泌酶的功能，精准抑制肿瘤细胞内的Notch信号通路传导。

　　硬纤维瘤的核心生物学特征是细胞内β-连环蛋白大量积聚，Wnt与Notch两条关键信号通路相互协同，共同驱动肿瘤的发生与进展，而γ分泌酶抑制剂正是精准靶向调控这一复杂信号网络中的Notch通路分支。根据Immunome此前公布的临床前研究数据，通过这类药物抑制Notch通路活性，能够有效下调β-连环蛋白的异常活性，从根源上改变肿瘤细胞的恶性生物学行为。

　　虽然硬纤维瘤本身不存在远处转移的特性，但持续进展的病灶会直接压迫周围正常组织，引发剧烈疼痛、肢体功能丧失、重要器官压迫等一系列严重并发症，严重影响患者的生活质量，这也是开发varegacestat作为系统性靶向治疗的核心临床意义。

　　RINGSIDE试验完整设计

　　RINGSIDE是一项全球多中心2/3期临床试验，研究最初设置了剂量探索阶段，后续扩展为随机、双盲、安慰剂对照的3期确证性研究。

　　3期研究部分共纳入156名经确认的进展性硬纤维瘤患者，按1:1比例随机分组，其中79名受试者接受每日一次1.2mg剂量的varegacestat口服治疗，其余77名受试者接受匹配的安慰剂治疗。所有受试者的治疗响应均由盲态独立中央审查（BICR）依据RECIST 1.1标准进行统一评估。研究同时设置了开放标签扩展阶段，允许所有完成核心阶段治疗的受试者继续用药，以长期评估药物的持续疗效与耐受性。

　　研究将由BICR评估的无进展生存期设定为主要终点，该指标的定义为从患者随机入组开始，到经影像学确认的疾病进展或任何原因导致的死亡发生的时间。预设的统计分层关键次要终点包括经确认的客观缓解率、第24周肿瘤体积较基线的变化、第12周患者报告的最严重疼痛强度较基线的变化，其中疼痛评估采用Gounder/硬纤维瘤研究基金会专门开发的硬纤维瘤症状与影响量表完成；其余评估维度还包括缓解持续时间、其他患者报告结局指标，以及全程的安全性与耐受性监测。

　　额外关键疗效数据

　　除核心终点外，研究的多项次要终点均达到预设的统计学显著性阈值，进一步印证了varegacestat的全面临床获益：

　　在第12周评估时，varegacestat组患者报告的最严重疼痛强度较基线平均下降2.24分，而安慰剂组仅较基线平均上升0.18分，两组间的治疗差异达到-2.42分，差异具有极高统计学意义（P<.0001）。早在首次评估的第4周，varegacestat组就已经出现超过2分的具有临床意义的疼痛改善。

　　在第24周评估时，varegacestat组患者的肿瘤体积平均缩小109.6cm³，而安慰剂组的肿瘤体积平均增大122.8cm³，两组间的体积变化差异达到-232.4cm³（P<.0001）。在探索性分析中，varegacestat组患者肿瘤体积的中位最佳变化幅度约为-83%，而安慰剂组同期肿瘤体积中位变化为+11%。

　　安全性特征总结

　　研究中观察到的最常见不良反应依次为腹泻（发生率82%）、疲劳（发生率44%）和皮疹（发生率43%）。绝大多数个体不良事件（占比95%）的严重程度为1级或2级；varegacestat治疗组中57%的患者报告了3/4级不良事件，而安慰剂组这一比例仅为17%。

　　治疗组中有80%的患者因不良事件进行了剂量下调，安慰剂组该比例为9%；因不良事件导致的治疗停药率，两组分别为20%和7%。研究全程未报告任何5级致死性不良事件。

　　针对特殊人群的安全性数据显示，36名接受varegacestat治疗的绝经前女性受试者中，共有20名出现卵巢毒性相关事件，其中11名患者的相关症状后续得到缓解，没有患者因该不良事件需要中断给药或永久停止治疗。

　　目前这款药物的美国FDA上市审评也正在同步推进中，预定的目标行动日期为2027年4月28日。

　　爱诺美康，创始于2015年，注册资金3000万元，位居行业前两位，位于北京和深圳，是专注肿瘤与重大疾病的出国看病服务机构，是出国看病服务行业的先行者（行业前两位），是出国严肃医疗的倡议者。公司自成立以来，始终专注于为肿瘤、神经、心脏等重大疾病患者的出国看病提供全程无外包的完善服务，是众多知名美国医院的官方合作机构。