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卡瑞利珠单抗联合利伐曲尼肝癌一线治疗NDA重新提交FDA

　　2026年10月16日，专注于肿瘤创新疗法开发的Elevar Therapeutics宣布，已正式向美国食品药品监督管理局（FDA）重新提交新药上市申请（NDA），寻求批准卡瑞利珠单抗联合利伐曲尼方案，用于不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的一线全身治疗。此次提交是针对2026年7月FDA发出的第三份完整回复函（CRL）作出的正式回应，也是该联合疗法为进军美国肝癌治疗市场推进的第四次NDA提交。

　　本次重新提交的核心支撑数据，来自全球多中心III期CARES-310临床试验的最终分析结果。在中位随访22.1个月的研究终点中，卡瑞利珠单抗联合利伐曲尼治疗组的中位总生存期（OS）达到23.8个月，显著优于对照组索拉非尼的15.2个月，风险比为0.55（95%CI，0.44～0.67，P＜0.001）。该最终分析结果已于2025年12月正式发表在《柳叶刀·肿瘤学》期刊上，所有预先设定的亚组中，联合治疗的总生存获益均保持一致，未出现亚组疗效异质性问题。

　　Elevar Therapeutics首席执行官Dong-Gun Kim表示：“在完成对第三份完整回复函的全面回应并提交相关材料后，我们期待继续与FDA保持紧密协作，推进这一联合疗法的审评流程。CARES-310研究不仅验证了该方案显著的总生存期和无进展生存期获益，同时也确认了整体可控的安全性特征，我们相信这一疗法有望为美国晚期肝细胞癌患者带来全新的一线治疗选择。”

　　梳理该适应症的监管历史可以发现，此前三次NDA推进过程中，FDA先后发出的三份完整回复函均未对CARES-310研究的临床疗效与安全性数据提出质疑：

　　2024年5月，首份CRL聚焦卡瑞利珠单抗生产场地的现行药品生产质量管理规范（cGMP）缺陷，以及受旅行限制影响未完成的生物研究监测临床检查；

　　2025年3月的第二份CRL相关具体缺陷未对外公开；

　　2026年7月发出的第三份CRL，仅指出申请中列明的利伐曲尼生产场地存在cGMP检查观察项，未新增任何针对临床数据的负面意见。

　　据Elevar方面介绍，本次重新提交前，企业已联合原研企业恒瑞医药，针对三份CRL中提及的全部生产质量相关问题完成系统性整改，所有补充材料均已纳入本次NDA申报资料中。

　　从作用机制来看，利伐曲尼是一款口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性靶向抑制血管内皮生长因子受体（VEGFRs），阻断肿瘤血管生成的核心通路；卡瑞利珠单抗则是一款人源化PD-1单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路解除肿瘤的免疫抑制效应。两种药物联合使用可形成抗血管生成与免疫激活的协同效应，这一机制也正是CARES-310研究取得阳性结果的重要基础。目前Elevar拥有利伐曲尼除大中华区和韩国以外的全球开发权益，同时于2023年10月获得卡瑞利珠单抗在该肝癌适应症上的海外独家许可，负责该联合疗法在美国及其他海外市场的商业化推进。

　　CARES-310研究整体设计严谨，共纳入543名既往未接受过任何全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者，按1:1比例随机分配至联合治疗组与索拉非尼对照组。研究将总生存期（OS）和经盲法独立审查委员会依据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）设置为共同主要终点，确保了研究结果的科学性与说服力。安全性数据显示，联合治疗方案的不良反应特征与两款单药的已知安全性表现一致，整体耐受可控：

　　3级及以上治疗相关不良反应主要包括高血压（38.2%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（17.3%）、丙氨酸氨基转移酶升高（14.0%）和掌跖红斑感觉异常（12.1%）；

　　治疗相关不良反应导致的单药停药比例分别为：卡瑞利珠单抗17.6%，利伐曲尼16.9%，仅4.4%的患者因不良反应同时停用两款药物。

　　截至目前，该联合疗法已凭借CARES-310的阳性结果，被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）等国内外权威指南，成为晚期肝细胞癌一线治疗的推荐方案。本次重新提交完成后，该疗法在美国的上市进程将进入新的审评阶段，一旦获批将为美国广大晚期肝癌患者提供一项兼具长生存获益与可控安全性的全新治疗选择。

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