EGFR合并TP53突变肺癌：单用奥希替尼可能错了
发布日期：2026-07-08一名59岁、携带EGFR L858R突变和TP53突变，有症状的双侧脑转移。一线支持联合系统治疗，而非奥西替尼（Tagrisso）单用治疗，包括奥西替尼加铂类与培美曲塞，与埃万妥单抗（Rybrevant）加拉拉泽替尼（Lazcluze）。
随着TP53的突变状态现已被认可为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中具有意义的预后信号，胸腔肿瘤学家面临的问题已从是否加强一线治疗转向耐药出现后应如何应对。
三期TOP试验（NCT04695925）评估了奥西替尼加铂类与培美曲塞与奥西替尼单药治疗在TP53突变人群中的效果，结果显示联合使用（n=146）与奥西替尼单药（n=148）相比，研究者评估的无进展生存期（PFS）几乎翻倍（HR，0.44）。观察到总体生存期（OS）早期且有利的信号（HR 0.57; 95% CI 0.38-0.88），尽管数据尚不成熟。
此外，3期FLAURA2（NCT04035486）试验中，TP53改变患者亚组在奥西替尼加化疗时，PFS的HR为0.57（95% CI，0.29-1.12），OS的HR为0.71（95% CI，0.40-1.27），而3期MARIPOSA试验（NCT04487080）中TP53改变亚组，埃万妥单抗加拉泽替尼相比单用奥西替尼显示出统计学显著的PFS益处（HR， 0.65; 95% CI，0.48-0.87）。
在一线治疗进展后，出现新的肝脏、脾脏和骨转移，但中枢神经系统疾病稳定，且经过12个月无化疗期间隔，有三种二线策略：铂-培美曲塞再挑战，继续使用奥西替尼；Dato-DXd（Datroway），以及埃万妥单抗加化疗。
一项探索性FLAURA2分析发现，奥西替尼加化疗进展后接受铂类化疗再挑战患者，3年OS率为77%; 88%的复发患者无培美曲塞间隔超过6个月，中位数为19.8个月（范围0.5-42.3）。
来自3期TROPION-Lung01（NCT04656652）和2期TROPION-Lung05（NCT04484142）试验的合并数据显示，在EGFR突变NSCLC中Dato-DXd的客观响应率（ORR）为42.7%（95%置信区间，33.6%-52.2%），中位PFS为5.8个月（95%置信区间，5.4-8.2）。
3期MARIPOSA-2试验（NCT04988295）的耐药机制亚组分析数据显示，埃万妥单抗加化疗在具有基础TP53共变的患者中位数PFS改善优于单用化疗（5.6个月 vs 4.1个月）。
目前，在EGFR突变NSCLC中，TP53共突变是支持强化的有用预后信号，但用于选择方案的预测生物标志物和最佳ADC测序的前瞻性数据仍未被满足。唯一不采用组合疗法的情况是患者偏好，或者对于体弱、无TP53共突变且有1-2处转移性疾病部位的患者，可以进行局部巩固治疗。
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