爱诺美康

淋巴瘤治疗的药物剂量如何有效分配

适应性设计的使用，要以调整试验设计为目的，对不断累积的试验数据进行定期或持续的监察。而调整的依据在于，试验数据能否揭示未知检验假设，这些可能出现的调整包括提前结束试验、限制入组标准、增加试验研究中心、当试验结论不明确时增加样本量，舍去劣效组以及增加试验组等。淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，而所有这些可能出现的调整，则都依赖于已观察到的试验数据。

同时，适应性设计还包括根据累积试验数据，对分组进行不均衡的适应性调整，例如对于能够更好反映检验，假设信息或疗效较好的试验组，我们可以增大其样本量比例。淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，适应性调整不仅仅局限于、利用本试验进行过程中所观察到的数据，其他正在进行临床试验所报道的信息，亦可加以利用。

淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，贝叶斯方法的应用，使这些信息的利用更加方便，例如采用贝叶斯层次模型。适应性设计已越来越多的应用于肿瘤药物临床试验中，这不仅是应用于制药企业所申办的临床试验，而且也更多的应用于一般的肿瘤临床试验。淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，通常肿瘤药物I期临床试验的目的，是确定更大耐受剂量（MTD），更常用的I期临床试验设计方法是3+3设计，及其一系列变形。

其主要思想为先人组3例患者，若3个患者中没有人经历毒性事件，则增加一个剂量水平再入组3例患者；若3个患者中有2〜3例经历了毒性事件，则以目前剂量低一级的剂量水平作为MTD；若3个患者中有1例经历了毒性事件，则在该剂量水平上再纳入3例患者。淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，如果6个患者中2~3例经历了毒性事件，则也以目前剂量低一级的剂量水平作为MTD。

这种试验设计方法是适应性的，但其所做的调整是非常粗糙的，它倾向于将患者分到较低的剂量水平，并选择到无效的MTD，而且它会忽视试验中，可供利用的重要信息。淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，特别是该设计中剂量分配，并没有以充分的统计推断为基础。I期临床试验设计的另外—种思路，还可以采用贝叶斯方法，即由Quigley等所提出的持续再评价方法，它以假定剂量和毒性之间，存在某一特定的函数关系为基础的。

淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，它是将患者分配到，与已指定目标毒性更为接近的剂量组，而接近程度则是根据该时间点，所累积数据所计算得到的贝叶斯后验概率，因此CRM设计是以充分的统计推断为基础的。与3+3设计相比，CRM设计可以更为有效的找到MTD，它也是在MDACC进行I期临床试验应用的标准设计。

但是，CRM设计本身也是相当粗糙的，也需要在多个方面进行改进。其中一个方面的改进是根据忽略试验中，任何信息都是错误的这一基本原则。淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，I期临床试验中同样会积累一些药物的有效性信息，虽然这些信息非常的有限，特别是对建立剂量效应关系而言。但是至少在刚进入II期临床试验的某一特定剂量水平上，可以利用药物在该剂量水平I期临床试验中的有效性信息。

这一观点促进了I/D期临床试验无缝连接设计的应用，这种设计可以同时考察药物的有效性和安全性，或者在重点关注药物的毒性之后，继而转向有效性的评价。这一方法无论从缩短试验时间还是节省患者资源方面考虑，都是非常高效的。淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，在3+3和CRM设计中，研究者需要暂停患者入组以等待药物的毒性信息，而这种暂停是非常低效率的，而且会导致逻辑问题。

淋巴瘤治疗转诊服务机构爱诺美康了解到，临床试验应当是在发生安全性问题的时候，暂停或者终止，而不是由于试验设计的原因。而且在积累试验患者的毒性信息时，很少会有某一不可思议的剂量水平，是下一个患者必须要入组的，而且每一个剂量水平，潜在都是可以提供有用信息的。