为什么一些肺部肿瘤对免疫治疗反应良好？
发布日期：2025-12-23对于部分罹患最常见肺癌类型——肺腺癌的患者而言，新的希望曙光已然显现。在《细胞报告》杂志上发表的一项全新研究中，梅奥诊所的研究人员揭示了若干此前未知的遗传与细胞机制，这些机制在对免疫疗法反应积极的肺腺癌肿瘤中发挥作用。
近期获批的一类药物——免疫检查点抑制剂，能够强化机体清除肿瘤的能力，甚至预防癌症复发。然而，尽管这些药物对部分患者疗效显著，但对众多其他患者却收效甚微，研究人员正致力于探寻背后的原因。
梅奥诊所综合癌症中心癌症生物学家、该研究的主要负责人Alan P. Fields博士指出：“我们的研究聚焦于患者肿瘤仅携带单个致癌基因拷贝时所发生的事件，这种情况在20%的病例中存在。”
研究团队发现，肿瘤驱动基因PRKCI的缺失导致肿瘤侵袭性减弱。同时，这一缺失还激发了更为强烈的抗肿瘤免疫反应。令人意想不到的是，研究团队发现，免疫反应的增强得益于一个出乎意料的“助手”——衰老的肿瘤细胞，亦称“僵尸细胞”，这些细胞通常与疾病和衰老的负面效应紧密相连。
梅奥诊所生物医学科学研究生院的研究生、该论文的主要作者Joey Nguyen表示，这项研究确立了可能预示免疫疗法积极反应的标志物，“最终或能助力临床医生对免疫检查点抑制剂的适用患者进行精准分层”。
应对美国癌症致死的主因
肺腺癌占据美国肺癌病例的40%，是癌症致死的主要因素。它与吸烟密切相关，但也是从未吸烟者中最常见的肺癌类型，这可能归因于遗传及其他环境因素的共同作用。
佛罗里达州梅奥诊所的菲尔兹博士实验室长期致力于探究驱动肿瘤生长的PRKCI基因的作用。该基因还抑制免疫系统，阻碍癌症免疫细胞的活性。鉴于肺肿瘤依赖该基因进行增殖，菲尔兹博士的团队惊讶地发现，即便基因拷贝缺失，肺腺癌肿瘤仍能发生。在实验室研究PRKCI的Nguyen受到启发，决定深入探究这些不寻常的肿瘤。
早期实验表明，缺乏PRKCI的肿瘤生长较为迟缓。研究团队还发现，当PRKCI缺失时，肺腺癌细胞在早期发育阶段会展现出异常特征，获得损伤后再生肺组织的肺细胞特性。
该团队与系统生物学研究员胡丽博士携手，在单细胞层面深入研究了这一过程。Nguyen表示：“我们发现，PRKCI的缺失迫使肿瘤细胞劫持肺再生过程以形成肿瘤。”
追踪缺失基因的深远影响
Nguyen还注意到，缺乏PRKCI的肿瘤显示出更高水平的有组织免疫细胞簇，即三级淋巴结构。这些聚集细胞的存在或许预示着免疫检查点疗法对患者可能有效。但这是否是PRKCI基因单拷贝缺失的结果呢？
Nguyen在研究生院的一次研讨会上分享了他的研究，这一项目引起了博士后研究员Luis Prieto博士的关注，他萌生了一个想法。普列托博士好奇免疫细胞群是否可能以某种方式与衰老细胞相关联，即那些进入发育停滞状态且不会死亡的细胞。普列托在研究员达伦·贝克博士的实验室工作，后者专注于研究在各种疾病过程中清除衰老细胞的疗法。
合作实验室惊讶地发现，衰老的肿瘤细胞实际上能够激活免疫系统，促使免疫细胞群对抗肿瘤。贝克博士作为该研究的合著者表示：“衰老细胞在某些情境下可能具有益处的观点在该领域尚属新颖，因为这些‘僵尸’细胞通常与有害结果相联系。”
这些发现揭示了三种肿瘤特征，可用于辅助临床医生识别免疫检查点抑制剂的适用患者：PRKCI基因的缺失、衰老肿瘤细胞的存在以及大量聚集的免疫细胞。
此外，菲尔兹博士透露，他的团队此前已发现一种获批药物能够抑制PRKCI信号传导，使携带PRKCI基因的肿瘤更接近于缺乏PRKCI的肿瘤。
他表示：“如今我们已明了PRKCI在肺肿瘤中的作用机制，将PRKCI抑制剂与免疫疗法相结合成为可能，因此，开展结合这些方法的未来临床试验无疑是一个值得探索的重要方向。”
