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丹娜法伯癌症研究院：脑干肿瘤的CAR-T免疫治疗

丹娜法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的、近有一项新的研究，研究团队由Carl Novina博士和MarkKieran博士。他们的治疗方法称为“小分子CAR T细胞疗法”。研究人员说，CAR T免疫疗法前景很光明。而他们的这种CAR T免疫疗法可以治疗一系列的癌症-包括侵袭性大、通常致命的童年脑癌——弥漫性内在脑桥脑胶质瘤，或DIPG（脑干肿瘤）。CAR T免疫疗法专门靶向肿瘤细胞，同时降低威胁生命的副作用（例如，脱靶毒性和细胞因子释放综合征）。

他们的计划是优化CAR T细胞疗法的能力，使用患者的自己的基因修饰T细胞，以对抗癌症，更精准地杀死肿瘤细胞，而不会引发称为细胞因子释放综合征，不会引发免疫应答“风暴”。而研究的关键成分是一种独特的小分子，它能极大地增强了治疗中肿瘤靶向组分的特异性。

T细胞围绕癌细胞。图片来自美国国立卫生研究院。

“当大量免疫细胞被激活，并开始释放炎症信号，在整个免疫系统中进一步发出警报时，就会发生细胞因子的‘风暴’”Kieran博士说。“在传统的CAR T细胞疗法的情况中，T细胞杀死肿瘤细胞靶点的能力，通过遗传得到增强，所以可能会进一步加剧免疫风暴。”自美国食品和药物管理局FDA2017年8月作出了历史性决定，批准CAR T细胞疗法KYMRIAH用于急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗。急性淋巴细胞白血病是常见的儿童癌症，而CAR T细胞疗法KYMRIAH是进入美国市场的第一个基因疗法。从那之后，一批同类的疗法就一直备受关注。

治疗DIPG的、更安全的CAR T细胞疗法？

YMRIAH由诺华制药制造，患者通过丹娜法伯/波士顿儿童基因疗法计划获得这种治疗。KYMRIA的工作机制是，通过修改患者的免疫细胞，来靶向并破坏ALL细胞上的CD19蛋白质。研究人员试图在其他类型的癌细胞表面发现类似的蛋白质，但是这样的蛋白质很难找到。“很少有肿瘤细胞有独特的表面标记，就像ALL细胞上的CD19蛋白，”Novina博士说。“通常，正常细胞具有与肿瘤细胞相似的表面标记，所以很难在攻击癌细胞的同时，不杀死健康细胞，而且不引发威胁生命的免疫应答。”

出国看病服务机构爱诺美康了解到，对于在儿童脑干中发现的DIPG这样的癌症，免疫风暴反应本身就可能是致命的。例如近，在加利福尼亚有一项针对DIPG的CAR T免疫治疗，在小鼠中进行测试，能够清除大部分DIPG细胞，但是在一些动物模型身上，导致“非常危险的脑肿胀”。尽管该疗法将进入人体临床试验阶段，但它对人类是否安全，研究人员尚不清楚。“每当谈到脑肿瘤时，这种炎症反应的影响可能很大。因为发生在脑部，在头骨内，炎症反应就变得更加危险，”Kieran说。

CAR T免疫疗法的未来路线

所以Novina博士和Kieran博士想出了解决这个问题的方法，并开始使用小鼠模型，将愿景变为现实。他们计划利用某些更常见于癌细胞的细胞表面标记物，来治疗DIPG和其他癌症。首先，他们将使用一种肿瘤靶向系统，该系统由小型人造分子构建，附着于抗体，能够进入人体，并锁定目标细胞表面标记物。

正常情况下，身体的非癌细胞会摄入这些分子，而肿瘤细胞比正常细胞更可能将这些“装饰物”暴露在其细胞表面上。同时，专门准备的CAR T细胞将在实验室准备就绪，目标是人造小分子。进入人体内之后，CAR T细胞就会发现小分子，并开始攻击表面存在小分子的细胞。而肿瘤细胞的表面就有这类小分子，于是成为CAR T细胞攻击的对象。

“重要的是，人体自身的免疫系统也将学会攻击表面有这些小分子的细胞，使癌细胞腹背受敌”Novina博士说。Novina博士的首要任务是对小分子靶向系统做些微调。他打算与丹娜法伯 /波士顿儿童实验室专门从事肉瘤小鼠模型的AllisonO'Neill博士合作。

然后，研究团队将继续使用DIPG小鼠模型，目标仍是大脑中的癌症肿瘤靶点。“我们的研究不仅仅是为DIPG提供一种CAR T免疫疗法，而是通过解决具挑战性的儿童癌症问题，然后制定靶向小分子CAR T免疫疗法，治疗无数其他种类的小儿和成人癌症。”Novina博士说。