肺癌治疗时抑制剂有阻断突变的作用
发布日期：2018-04-17临床上，根据患者有无SMF突变活化，MAP激酶通路持续激活来分类，基于分子特征评估结果，来指导临床治疗决策。近一半的转移性肺癌患者存在突变，选择性小分子BRAF抑制剂以及阻断BRAF，及其下游分子MEK的治疗策略，从本质上抑制了肿瘤的恶性生物学行为。
此外，约20%的肺癌患者，存在小GTP酶NRAS突变活化，发挥癌基因的作用。NRAS或赖氨酸（-15%，即V600K）。这两个氨基酸残基，不仅是侧链的重要部分还使基因表现出不同特性，突变能改变的三级结构，导致激酶活性比野生型结构高800倍。
在突变的肺癌细胞中，RAS- GTP水平呈相对低浓度，提示突变以单体形式存在。剩余5%的突变发生于外显子11，后者是份OLF三维结构中，与ATP结合口袋直接相互作用的功能域。突变同样会影响BRAF信号的传递，但这一影响并不直接活化激酶功能域，而是通过促进CRAF的活化，进而激活MEK或其他CRAF效应功能来实现。
肺癌治疗转诊机构爱诺美康介绍，目前，可用的小分子ATP竞争性BRAF抑制剂，都是通过抑制V600E和V600K激酶活性，降低MEK和ERK的活化。然而，这些药物并不能抑制突变的锚定外显子11，因此对于拥有外显子11突变的肺癌无效。
肺癌治疗研究提示，MEK抑制剂可能对外显子n突变的癌基因效应有阻断作用，但这一作用尚未得到临床实践的验证。作者的团队对突变的肺癌细胞株的研究显示，小干扰RNA敲低SiMF与MEK的表达，所引起的基因表达模式是类似的。
