爱诺美康

调节细胞可导致分化障碍

国外临床研究发现，PRC-2由4个亚单位构成：SUZ12、EED、EZH2以及RbAp48，其主要功能是作为HMT使赖氨酸27（K27）上的组蛋白H3，发生三甲基化（H3K27me3）。约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，含有染色质的H3K27me3是一种异染色质，不具有转录活性，无法完成基因表达。

有趣的是，H3K27me3也是一种表观遗传学调节分子，能够循环利用DNMT，促进肿瘤细胞基因的初始甲基化。约翰霍普金斯医院转诊机构介绍到，EZH2在正常细胞中调节细胞分化，而在肿瘤细胞中功能缺失，可以导致分化障碍和肿瘤进展。

EZH2可以使E-钙黏附蛋白等抗转移基因，和一些组织金属蛋白酶抑制剂产生静默。这种抑制作用导致细胞侵袭性生长，并产生远处转移。在许多肿瘤中EZH2的过表达，往往预示着疾病侵袭性高，预后差。ASAXl基因也是蛋白质PcG家族成员之一，在细胞中的正常功能是与calypso直系同源的BAP1协同，作为赖氨酸的去泛素化因子。

约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，这一作用可以引起H2AK119ub，去泛素化抑制基因表达。ASZL1同时还与EZH2和SUZ12（PRC2的亚单位）相互作用一起抑制PRC2转录。肿瘤细胞中ASXL1突变引起 的功能缺失，导致H3K27me3组蛋白标记遗失，基因重新获得表达。AWTL1突变在髓系肿瘤中，被认为是与疾病转化及不良预后相关。

IDH-1和IDH-2的功能，是催化三羧酸循环产生的异柠檬酸盐，转变为a-酮戊二酸盐。正常情况下，该酶以同源二聚体形式存在。约翰霍普金斯医院转诊机构了解到，1/2发生突变后，仍能够与其野生型维持二聚体形式，产生异常构型的新生酶。

约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，突变的二聚体与底物的亲和力增加，催化a-酮戊二酸盐还原为肿瘤代谢物2-HG。细胞内2-HG的堆积，通过抑制组蛋白去甲基化酶、低氧诱导因子（HIF）以及脯氨酰羟化酶，改变了细胞的甲基化状态，呈现过甲基化从而产生不良预后。