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约翰霍普金斯医院 治疗靶点的相关通路

国外临床发现，PKC412也是一种FLT3抑制剂，大样本ID期随机对照临床试验正在进行之中。约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，midostaurin能够有效抑制多种酪氨酸激酶，如FLT3C包括FLT3-ITD和TKD、KIT和PDGFR，在多种克隆性造血性疾病，如AML和侵袭性肥大细胞增多症中的疗效，正在评估之中。

在一项II B临床试验中，95例复发难治或不适合化疗的初诊AML患者，接受midostaurin50或100mg，每日2次单药治疗。约翰霍普金斯医院转诊机构介绍到，超过2/3的fLT3突变型、42%的FLT3野生型患者，有原始细胞的减少，虽然只有1例FLT3突变型患者获得骨髓缓解。

探索性临床试验结果，显示midostaurin联合标准诱导和巩固治疗方案，具有较高的安全性和有效性，midostaurin50mg，每日2次，口服14日，耐受性良好、疗效显著。CALGB10603（RATIFY）是一项随机、安慰剂对照研究，将初诊年轻AML患者随机分配到安慰剂对照组，或midostaurin试验组，midostaurin50mg，每日2次，口服14日，28日为一周期，并维持治疗一年。

约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍，近期该研究刚刚结题，结果令人期待。与其他FLT3抑制剂一样，早期临床研究结果显示，细胞凋亡通路的阻断，在肿瘤生成中发挥核心作用，以此为靶点是肿瘤治疗进展的一项有吸引力的策略。

B细胞淋巴瘤/白血病2（BCL-2）蛋白家族，通过线粒体途径调控细胞凋亡。约翰霍普金斯医院转诊后发现，BCL-2与促凋亡蛋白的BH3结构域结合，防止线粒体外膜通透性增加，从而抑制细胞凋亡，这是血液系统恶性肿瘤抗凋亡机制的主要模式。

ABT-199是一种强效、选择性的BCL-2抑制剂，在非霍奇金淋巴瘤和伴肿瘤溶解综合征，即反映药物诱导凋亡有效的CLL治疗中，具有广阔前景。约翰霍普金斯医院转诊后了解到，ABT-199在临床前期研究中，显示出显著疗效。近期有研究报道，进展期AML患者口服ABT-199单药治疗，18%（5/28）患者可获得CR/CRi。

约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，有意思的是，缓解患者中很多具有IDH突变，还有一种可作为治疗靶点的凋亡通路是p53通路。p53是一类抑癌基因，当细胞发生DNA损伤时促进细胞凋亡。虽然7P53基因突变在人类肿瘤中占据相当大的比例，但其失活突变仅仅发生在5%〜10%的AML患者中。