爱诺美康

淋巴瘤治疗 识别胞外和胞内需提呈抗原

临床发现，TCR基因治疗不像TIL那样，需要从病人身上分离出肿瘤反应性细胞，仅仅依靠基因工程技术，就能克隆出所需要的TCR基因。淋巴瘤治疗转诊机构爱诺美康介绍，这些基因工程TCR能够识别胞外和胞内，需要提呈的抗原，即可以针对多种肿瘤抗原。但是，接受这种疗法的患者受限于他们的HLA分型。此外，其他的一些因素如抗原的选择，基因转导和副作用改善方面也需要进行设计。

淋巴瘤治疗转诊嵌合抗原受体（CAR）又称嵌合免疫受体，Tbody修饰的T细胞技术在过去的20年中迅速发展起来。该技术利用基因转移技术将构建的CAR受体，转导到免疫效应细胞中，该受体还包括细胞内信号激活结构域，和单链的抗体结合序列蛋白。

CAR细胞有以下几个优势：首先，CAR蛋白识别肿瘤相关抗原不受MHC限制性，因此能够克服肿瘤细胞由于MHC分子表达低而逃避免疫。其次，CAR能够识别多种细胞表面抗原包括蛋白质类、碳水化合物类和糖脂类，识别谱很广。再次，CAR蛋白可以靶向多种T细胞亚群，包括CD4阳性、CD8阳性、幼稚T细胞、记忆T细胞和效应T细胞。淋巴瘤治疗转诊上，这些种类的细胞有不同的免疫特性和抗肿瘤的能力，可以进行优化达到有效的细胞治疗。

第一代CAR由胞内的CD3信号域，和与抗原结合的单链抗体组成。已经开发出基于这一基本结构的多种CAR。在scFv将免疫细胞靶向，表达特异性抗原的肿瘤细胞部位时，CD3C衍生的信号提供了T细胞活化所需的第一信号，继而发生IL-2的分泌，靶细胞裂解，发挥体内抗肿瘤作用。但由于第一代CAR只提供活化的第一信号，因而会导致T细胞无能，不利于细胞因子的分泌，T细胞激活、扩增和持久性不佳。在包括淋巴瘤、卵巢癌等临床试验中仅表现出微弱的效果。

为解决这一局限性，二代CAR的开发引人了共刺激结构域如CD28和4-1BB(CD137）。CD28和靶细胞表面的B7家族分子，如B7.1和B7.2之间的相互作用为TCR-CD3复合物，提供了第二个刺激信号，从而增强第一激活信号的作用。

淋巴瘤治疗转诊机构爱诺美康介绍，在第二代CAR中引入第一和第二活化信号，能够提高T细胞的活化和增殖，增加细胞因子如IL-2的分泌，和抗凋亡蛋白BCL-XL的表达，从而增强抗肿瘤活性。针对CD19抗原的二代CAR，比第一代 CAR有更好的淋巴瘤消除效果，并可增加细胞的持久性作用。