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海外医疗 免疫检查点上阻断剂的应用

海外医疗研究表明，伊匹单抗与化疗药物，联合应用的治疗效果仍不清楚。一方面来说，标准化疗方案的抗肿瘤作用有限，另一方面，化疗可能具有破坏免疫的副作用。化疗可以造成正在增殖的淋巴细胞被清除，这会严重影响到伊匹单抗和纳武单抗的治疗效果，因为这两类单抗都是以促进肿瘤浸润淋巴细胞的激活和增殖来发挥作用的。

一个开放标签的随机n期临床试验，结果显示，伊匹单抗联合氮烯唑胺治疗，相对于伊匹单抗单独应用来说，具有一定的优势（疾病控制率分别为37.1%、21.6%），但是差异不具有统计学意义。在一个HI期临床试验中，对未经治疗的转移性黑色素瘤病人，进行了类似的联用和单用治疗方案的比较，结果显示，接受联合治疗的病人，整体生存时间延长（分别为11.2个月和9.1个月）。相比于单独应用氮烯唑胺治疗，或者安慰剂的病人来说，采用伊匹单抗联合氮烯唑胺治疗的病人，一年期存活率、两年期存活率和三年期存活率都要更高，一年期存活率分别为47.3%，36.3%；两年期存活率分别为28.5%，17.9%；三年期存活率分别为20.8%，12.2%。

应用伊匹单抗联合氮烯唑胺治疗的海外医疗患者中，有56.3%会发生3~4级的不良反应，而单用氮烯哇胺治疗或安慰剂组的患者，不良反应发生率为27.5%。纳武单抗与厄洛替尼（酪氨酸酶抑制剂）联合应用，作为一线疗法治疗晚期EGFR突变型、非小型细胞肺癌的客观缓解率达19%。纳武单抗联合帕唑帕尼或舒尼替尼，治疗转移性肾细胞癌患者临床效果显著，不论在治疗前肿瘤组织中是否有PD-L1表达，缓解程度都十分类似。

临床试验正在评估PD-1通路抑制剂，与BRAF抑制剂如维罗非尼，或达拉非尼及MEK抑制剂如曲美替尼联合应用，在黑色素瘤治疗中的效果。这些研究将为未来的应用提供关于疗程安排、安全性及有效性等十分重要的信息。

海外医疗多种免疫治疗方案，使用单一种类的免疫检查点抑制剂，只对部分晚期癌症患者有效，而对大多数病人没有效果。联合应用多种免疫治疗方案，可以刺激或调控抗肿瘤免疫反应的不同组分，从而提高疗效。目前，有多个临床试验将PD-1通路阻断剂，与近期获批的新型制剂联合应用，以图解决单一疗法的低反应率问题。CTLA4和PD-1通路通过不同机制，来调节T细胞反应，临床前及临床研究均表明，CTLA4与PD-]抑制剂具有协同抗肿瘤作用。

在一项贯序或同时使用伊匹单抗，和纳武单抗治疗晚期黑色素瘤病人，I期临床试验中发现，同时用药组比贯序用药组的客观缓解率要高（分别为40%、20%）。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，值得注意的是，同时用药组中有53%的病人会发生肿瘤消退，并且大多数肿瘤会消退80%以上。在转移性肾细胞癌病人中，进行的临床试验，也观察到了伊匹单抗和纳武单抗联用的效果。在46例未经治疗的非小细胞肺癌病人中，先同时使用伊匹单抗和纳武单抗进行治疗，再持续使用纳武单抗维持治疗。

结果显示，在第24周时，客观缓解率为22%，另外还有33%的病人保持病情稳定。其中，有48%的病人发生3~4级的毒副反应，还有36%的病人，由于治疗引发的不良反应较为严重而停止治疗，3例病人由于用药导致死亡。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，还有一些免疫检查点抑制剂的组合，处于较早期的临床开发阶段，如T0-1通路抑制剂与抗LAG-3或TIM-3抗体的联合方案。LAG-3与TIM-3也是T细胞衰竭的表面标志分子，并且临床前研究也证实，PD-1通路抑制剂与LAG-3或TIM-3抑制剂联用的抗肿瘤活性。目前，比较LAG-3抑制剂与LAG-3抑制剂联合PD-1抑制剂，对晚期实体瘤病人治疗效果的I期临床试验已经启动。