爱诺美康

安德森癌症中心 免疫检查点的抗体治疗

临床情况上，曲妥珠单抗偶联剂是第一个被批准用于实体瘤治疗的ADC药物。DM1是具有抑制微管作用的细胞毒药物，曲妥珠单抗与DM1之间，由一种高稳定性的一硫醚连接头连接在一起。2013年，T-DM1被FDA批准，用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌病人的治疗。需要指出的是，T-DM1主要适用于对曲妥珠单抗具有抗药性的病人。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍到，除了乳腺癌之外，正在进行的一项临床n/皿期试验，也在HER2阳性胃癌病人中，对T-DM1和紫杉类化疗药物的治疗效果，和安全性进行了比较。

Brentuximab vedotin和T-DM1在临床上取得的巨大成功，激发了人们对于研发ADC类药物来治疗各种恶性肿瘤的热情。截至2013年，已有针对24种靶点的ADC药物开展或预备开展临床试验研究。而且，新的毒性药物分子以及连接头，也正在不断地开发出来。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍到，由于放射性核素1311在治疗甲状腺癌方面取得的成功，人们开始考虑将放射性核素与抗体偶联在一起。自2002年以来，已有两种放射性免疫偶联剂-替伊莫单抗，和托西莫单抗被FDA批准用于难治性淋巴瘤的治疗。这两种药物都包含一个针对CD20的单克隆抗体，但它们偶联的放射性核素有所不同，替伊莫单抗偶联的是9Y，托西莫单抗偶联的是1311。放射性核素会发生持续的衰减，而且会对正常组织造成非特异的损伤，特别是骨髓这种对放射线比较敏感的组织更易受到损伤。

高剂量的放射性核素到达肾脏和肝脏部位时，大部分都会被清除，只有一小部分可以成功到达肿瘤部位发挥作用。放射性核素的这一特点，限制了放射性免疫疗法的临床应用。而且，药物制备和输送方面的复杂性，也对其广泛应用造成了障碍。免疫调节性抗体除了直接靶向肿瘤细胞，还有一大类抗体以免疫系统为主要靶点，通过对免疫系统的调节作用增强机体的抗肿瘤免疫应答。

通过这种免疫调节作用来进行肿瘤治疗，能够产生长期发挥抗肿瘤活性的免疫反应。而且，这种免疫调节性抗体不针对特定肿瘤抗原，也不针对特定病人。因此具有一定的普适性，而且可以诱导多克隆的抗肿瘤免疫反应，针对多种不同的肿瘤抗原，减少肿瘤发生免疫逃逸的概率。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍到，经典的肿瘤免疫治疗方案，着眼于增强免疫系统产生新的肿瘤特异性T细胞的能力，这种思路一般是考虑到肿瘤病人，可能缺少可以识别肿瘤抗原的免疫应答。

但是，自20世纪90年代中叶以来，人们逐渐认识到，免疫系统并非不能识别肿瘤抗原，而是在肿瘤抗原持续存在的情况下，肿瘤特异性免疫应答却由于某些机制失去了活性。人们还发现，在T细胞激活时，表面一些抑制性调节分子表达上调，导致T细胞功能障碍，不能有效地对肿瘤细胞造成杀伤。早被发现的抑制性分子是CTLA4，后来又逐渐发现了PD-1、TIM-3及BTLA4等。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍到，在多种动物模型中，使用针对这些抑制性分子的抑制剂，可以使机体对肿瘤、病毒及其他病原体的免疫反应恢复活性。这些开创性的研究，终使得免疫检查点抑制剂成功用于肿瘤的治疗。目前已有针对CTLA4和PD-1的阻断性抗体，被FDA批准用于转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。