生物标志物分析揭示dMMR子宫内膜癌治疗新线索
发布日期：2025-11-262025年ESMO大会上，3期AtTEnd试验（NCT03603184）的生物标志物分析结果引发关注。该研究聚焦于在错配修复缺陷（dMMR）晚期或复发性子宫内膜癌症患者的化疗中添加atezolizumab（Tecentriq）后的疗效情况，发现高全基因组测序（WES）-非整倍性得分（W-AS）与较差的治疗结果相关。
试验数据呈现：高低W-AS人群差异显著
在总体可评估的dMMR人群（n = 110）中，90.9%的患者为低W-AS，9.1%为高W-AS。其中，atezolizumab组（n = 40）低、高W-AS患者的比率分别为85.0%和15.0%；安慰剂组（n = 70）这两个比率分别为94.3%和5.7%。
对无进展生存期（PFS）的分析显示，低W-AS患者中，接受atezolizumab联合化疗的（n = 66）达到了无法评估的中位PFS（NE；95%置信区间，17.2 - NE），而接受安慰剂联合化疗的患者（n = 34）中位PFS为7.1个月（95%置信区间，6.2 - 10.1），风险比（HR）为0.28（95%置信区间：0.16 - 0.47；log - rank P < 0.0001）。相反，在高W-AS人群中，atezolizumab组（n = 4）中位PFS为4.2个月（95%置信区间，1.9 - 6.5），安慰剂组（n = 6）为7.0个月（95%置信区间，4.6 - NE），HR为3.60（95%置信区间，0.71 - 18.29；对数秩P = 0.1006）。
在总生存期（OS）方面，低W-AS亚组中，atezolizumab组中位OS为NE（95%置信区间，NE - NE），安慰剂组为37.2个月（95%置信区间，10.1 - NE），HR为0.40（95%置信区间:0.21 - 0.77；log - rank P = 0.0043）。高W-AS亚组中，atezolizumab组中位OS为11.2个月（95%置信区间，3.0 - 60.9），安慰剂组为31.8个月（95%置信区间，8.9 - NE），HR为1.36（95%置信区间，0.25 - 7.55；对数秩P = 0.7238）。
第二次试验生物标志物分析核心亮点
在dMMR人群中，与安慰剂加化疗相比，化疗中加入atezolizumab后，高W-AS与较差的PFS和OS结果相关。
约9.1%的dMMR子宫内膜癌症患者患有高W-AS。
非dMMR人群的分析正在推进。
主要研究者观点：结果待进一步验证
意大利米兰IEO IRCCS DIMA的主要研究作者Luca Mazzarella医学博士在数据介绍中表示：“W - AS能够识别出约10%的dMMR癌症患者，他们未能从免疫疗法（化疗）中获益。不过这些并非最终结论，由于样本规模有限，我们正在其他队列中验证这些结果。”
AtTEnd试验前期回顾：前期数据奠定基础
AtTEnd是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，招募了至少18岁的晚期或复发性子宫内膜癌或癌肉瘤患者，不论MMR状态如何。患者按2:1的比例随机分组，在每3周周期的第1天接受atezolizumab加卡铂的5或6次曲线下面积和紫杉醇175mg/m²的治疗，持续6至8个周期；或接受安慰剂加相同化疗方案。阿替利珠单抗治疗持续至疾病进展。
先前报告的结果显示，在中位随访时间为28.3个月（四分位距，21.2 - 37.6）时，阿替利珠单抗组的患者（n = 362）中位PFS为NR（95%置信区间，12.4 - NE），而安慰剂加化疗组的患者（n = 189）中位PFS为6.9个月（95%置信区间，6.3 - 10.1），HR为0.36（95%置信区间，0.23 - 0.57；P = 0.0005）。
生物标志物分析设计：全面检测探索关联
研究人员收集了234个WES样本，其中来自可能dMMR肿瘤患者的125个样本中有110个（88%）被纳入分析。409个非dMMR肿瘤患者中也有121个样本，该组分析工作仍在进行。
研究人员从所有收集的dMMR和非dMMR亚组样本中检测了与子宫内膜癌症相关的基因。常见基因包括PTEN（63%）、TP53（35%）、MSH6（11%）、BRCA2（8%）、MSH2（5%）、MLH1（3%）、BRCA1（2%）、CHEK2（2%）、MUTHH（2%）、PMS2（2%）、SMARCA4（2%）、STK11（1%）和EPCAM（1%）。值得注意的是，仅在1名患者（0.4%）中观察到POLE突变。此外，6.0%的样本既是dMMR，又携带BRCA突变。
仅针对dMMR样本，最常见的基因变异包括PTEN（44%）、PIK3CA（41%）、TP53（24%）、KRAS（18%）、CTNNB1（15%）、INPPL1（15%）、RNF43（14%）、MSH3（13%）、CRCF（12%）、FGFR2（11%）、AP1S1（9%）、BAX NF1（7%）。
在dMMR人群中，20.9%的肿瘤携带CTNNB1和/或APC突变，这与更严重的PFS相关（HR，1.91；95%置信区间，1.10 - 3.33；P = 0.0201）。此外，26.4%的dMMR样本中发生了MSH3和/或MSH6突变。
