START - 001试验：Invikafusp alfa在实体瘤治疗中的探索
发布日期：2025-11-18一、研究背景与核心结论
在2025年ESMO大会上公布的第2阶段START - 001试验（NCT0559266）数据带来了令人瞩目的成果。Invikafusp alfa展现出显著疗效，导致52%的肿瘤突变负担高（TMB - H）或微卫星不稳定性高（MSI - H）实体瘤患者的靶病变肿瘤消退。在多个生物标志物富集人群中，客观应答率（ORR）和疾病控制率表现良好，为免疫治疗耐药或不敏感肿瘤患者提供了新的治疗希望。
二、研究基本原理：突破免疫耐药困境
免疫疗法耐药性是当前临床面临的重大挑战，极大地限制了患者的有效治疗选择。肿瘤浸润淋巴细胞疗法在免疫肿瘤学（IO）难治性环境中展现出潜力，其中Vβ6/10 T细胞亚群是最常见亚群之一。Invikafusp alfa作为一种创新药物，其设计初衷是选择性激活和扩增Vβ10 T细胞亚群，以此克服肿瘤对免疫检查点阻断的抵抗力，为解决免疫治疗耐药问题提供新途径。
三、入学标准：精准筛选适用患者
疾病类型与状态：患者需患有不可切除、局部晚期或转移性实体瘤，涵盖TMB - H、MSI - H或1期病毒相关实体瘤，以及TMB - H，MSI - H/错配修复缺陷（dMMR）肿瘤，2.2期还包括TMB - H和/或MSI - H结直肠癌（CRC）。
身体状况：两个阶段均要求患者ECOG性能状态为0或1，以确保患者能够耐受试验治疗。
治疗史：允许患者预先接受过PD -（L）1抑制治疗，这考虑到许多患者在前期治疗中可能已使用过此类免疫检查点抑制剂。
特殊限制：第二阶段不允许肝转移患者入组，除非他们已经接受治疗且病情稳定，这是为了减少肝转移可能对试验结果产生的干扰因素。
四、试验设计：科学严谨，逐步推进
第一阶段：剂量探索
采用传统剂量递增设计，设置0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.08 mg/kg、0.12 mg/kg或0.16 mg/kg六个剂量组，让患者接受不同剂量的Invikafusp alfa治疗。通过这种方式，逐步确定药物的安全剂量范围，为后续研究提供基础。
剂量扩大阶段分为3个队列：TMB - H队列（n = 56）、MSI - H/dMR队列（n = 29）和TMB - H和/或MSI - H/dMMR mCRC队列（n = 23至56）。这一设计有助于进一步观察药物在不同生物标志物特征患者群体中的疗效和安全性。
第二阶段：疗效验证
所有患者每两周静脉注射0.08 mg/kg的推荐第二阶段剂量（RP2D），该剂量基于第一阶段的研究结果确定。
第一阶段主要目标是确定RP2D，并评估治疗方案的安全性和耐受性，确保药物在推荐剂量下对患者是相对安全的。第二阶段主要目标则是符合免疫RECIST标准的ORR，重点验证药物在推荐剂量下的疗效。
五、患者特征：多样且具有代表性
患者数量与入组情况：截至2025年7月9日，共有55名TMB - H/MSI - H肿瘤患者进入第2阶段，这是在第一阶段8名患者基础上的增加，显示出试验的逐步推进和患者招募的进展。
肿瘤类型分布：代表性肿瘤类型多样，包括CRC（25.4%）、非小细胞肺癌（14.3%）、头颈部鳞状细胞癌（7.9%）等多种癌症。这种广泛的肿瘤类型覆盖有助于评估Invikafusp alfa在不同实体瘤中的通用性和疗效差异。
年龄与性别：中位年龄为61岁（范围53 - 69岁），大多数患者为男性（95.2%），这一性别比例可能与某些肿瘤类型的发病特点有关，也可能受到试验招募过程中多种因素影响。
种族与身体状况：患者中白人占63.5%，ECOG性能状态为1的占52.8%，反映出患者群体在种族和身体功能状态方面的分布情况。
治疗史与疾病状态：大多数患者接受过1至3次治疗（65.1%），接受过免疫检查点抑制剂治疗（67%），患有TMB - H疾病（73.0%）。对先前免疫疗法的最佳反应多样，部分反应占30.1%、稳定疾病占16.7%、进展性疾病占26.2%、未知疾病占26.2%，这些数据体现了患者前期治疗的复杂性和异质性，也为评估Invikafusp alfa在经过多种治疗后的患者中的疗效提供了背景信息。
六、研究意义与展望
START - 001试验为免疫治疗耐药或不敏感的实体瘤患者带来了新的曙光。Invikafusp alfa通过独特的机制选择性激活Vβ10 T细胞亚群，在试验中展现出良好的疗效和可控的安全性。然而，该研究仍存在一定局限性，如样本量相对有限、部分患者特征分布不均衡等。未来研究可进一步扩大样本量，深入分析不同肿瘤类型、不同生物标志物水平下药物的疗效差异，探索最佳治疗剂量和疗程，以及与其他治疗方法的联合应用策略，以充分发挥Invikafusp alfa的治疗潜力，为更多实体瘤患者带来生存获益。
