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CheckMate 238试验：纳武单抗在黑色素瘤辅助治疗中的长期疗效与安全性剖析

　　试验背景与核心结论

　　在2025年ESMO大会期间提交并发表于《新英格兰医学杂志》的3期CheckMate 238试验（NCT02388906）最终数据，为切除的IIIB至IIIC或IV期黑色素瘤患者的治疗带来了重要突破。与易普利姆玛（Yervoy）相比，佐剂纳武单抗（Opdivo）展现出了显著的长期疗效。在至少107个月的随访中，纳武单抗组中位无复发生存期（RFS）达61.1个月，远超易普利姆玛组的24.2个月，且在多数预先指定亚组中，RFS中位数均倾向于纳武单抗组。这一结果为黑色素瘤辅助治疗提供了新的有力选择。

　　试验设计：严谨规范，确保科学

　　患者招募标准严格

　　CheckMate 238是一项多中心、双盲、随机试验，招募的患者需满足多项严格条件。年龄至少15岁，经组织学证实为完全切除的IIIB、IIIC或IV期黑色素瘤，此前未接受过全身治疗，且ECOG性能状态为0至1。同时，患者按疾病分期（IIIB - IIIC vs IV M1a或M1b vs IV M1c）和PD - L1状态以5%为界进行分层，以确保研究结果的准确性和可靠性。

　　随机分组与治疗方案明确

　　符合条件的患者按1:1的比例随机分配，分别接受不同的治疗方案。纳武单抗组每2周静脉注射3 mg/kg，易普利姆玛组每3周静脉注射10 mg/kg，共4剂，随后每12周注射一次。治疗持续1年或直至疾病复发、出现不可接受的毒性或患者要求停药。为保证试验的双盲性，在每种剂量下，患者都接受了相应的匹配安慰剂输注。

　　终点设定全面合理

　　该试验设定了明确的主要终点和次要终点。ITT人群的主要终点是RFS，关键的次要终点包括总生存期（OS）和安全性。此外，还设置了无远处转移生存率（DMFS）、疾病进展时间（PFS2）和黑色素瘤特异性生存率（MSS）等探索性终点，以全面评估两种治疗方案的疗效和安全性。

　　长期疗效数据：优势显著，持续获益

　　RFS：纳武单抗优势明显

　　在至少107个月的随访中，纳武单抗组的中位RFS为61.1个月（95%CI，42.9 - 89.2），而易普利姆玛组为24.2个月（95%CI，16.6 - 35.1），风险比（HR）为0.76（95%CI，0.63 - 0.90），表明纳武单抗能显著降低疾病复发风险。纳武单抗组60、84和108个月的RFS率分别为51%、46%和44%，易普利姆玛组相应比率分别为39%、38%和37%，进一步体现了纳武单抗的长期疗效优势。

　　DMFS：纳武单抗组表现更优

　　纳武单抗组（n = 370）和易普利姆玛组（n = 366）的中位DMFS分别未达到（NR；95%CI，77.1个月NR）和83.8个月（95%CI，44.9 - NR），HR为0.81（95%CI，0.65 - 1.00）。纳武单抗治疗组的60、84和108个月DMFS率分别为59%、55%和54%，易普利姆玛组分别为52%、50%和48%，显示纳武单抗在延缓远处转移方面具有更好的效果。

　　OS和MSS：数据倾向纳武单抗组

　　虽然两组的中位OS均为NR，但纳武单抗组显示出获益趋势（HR，0.88；95%CI，0.69 - 1.11）。同样，两组的MSS中位数也均为NR，但数据有利于纳武单抗组（HR，0.87；95%CI，0.67 - 1.12），提示纳武单抗可能对患者的总体生存和黑色素瘤特异性生存有积极影响。

　　PFS2：纳武单抗不影响后续治疗

　　纳武单抗组（n = 453）的中位PFS2为NR（95%CI，107.5个月NR），易普利姆玛组（n = 454）为83.6个月（95%CI，HR，0.77；95%CI，0.63 - 0.93）。纳武单抗组的60、84和108个月PFS2率分别为64%、58%和55%，易普利姆玛组分别为54%、49%和47%。Ascierto指出，PFS2结果表明纳武单抗的辅助治疗不会对随后的全身治疗产生负面影响。

　　安全性发现：总体可控，差异显现

　　给药时间与RFS趋势

　　研究作者对佐剂纳武单抗与易普利姆玛的疗效和安全性根据给药时间进行了分析。在合并的患者群体中，观察到早晨（n = 280）与下午（n = 277）给药的患者有RFS获益的趋势（HR，0.81；95%CI，0.63 - 1.04）。与下午（n = 172）相比，上午（n = 109）服用易普利姆玛也显示出RFS获益的趋势（HR，0.74；95%CI，0.52 - 1.06）。然而，在纳武单抗、易普利姆玛或合并队列中，上午和下午给药的OS没有差异，这为临床治疗中的给药时间选择提供了一定的参考，但尚需进一步研究验证。

　　整体安全性情况

　　虽然原文未详细阐述两组在不良反应类型和发生率等方面的具体差异，但从试验设计及长期随访结果来看，两种治疗方案在安全性方面均有一定表现。由于试验为双盲设计，且设置了安慰剂对照，能在一定程度上保证安全性评估的客观性。在长期随访过程中，未出现因安全性问题导致试验提前终止的情况，说明两种治疗方案在严格监控下总体安全性可控，但具体的不良反应情况还需进一步分析详细数据。

　　试验意义与展望

　　CheckMate 238试验的9年最终结果具有重大意义。这些数据代表了检查点抑制剂在黑色素瘤患者辅助试验中随访时间最长的一次，为纳武单抗在黑色素瘤辅助治疗中的地位提供了坚实证据。与活性对照品易普利姆玛相比，纳武单抗在RFS、DMFS等方面表现出显著优势，且对后续全身治疗无负面影响，有望成为切除的IIIB至IIIC或IV期黑色素瘤患者辅助治疗的标准方案之一。

　　然而，该试验也存在一些局限性。例如，对于不同亚组患者的疗效差异分析尚不够深入，安全性方面的详细数据有待进一步披露。未来的研究可以进一步探索纳武单抗在不同患者群体中的最佳治疗方案，包括剂量调整、联合治疗策略等，同时加强对长期安全性的监测和评估，以更好地指导临床实践，提高黑色素瘤患者的生存率和生活质量。