胰腺癌：注射改良疱疹病毒，延长总生存期
发布日期：2024-04-07胰腺癌手术切除提供了唯一的治愈潜力，尽管新辅助化疗的目的是缩小肿瘤大小以改善手术结果，但由于疾病复发，长期治愈很少见。传统免疫疗法未能改善胰腺癌的治疗效果，原因在于高度免疫抑制的肿瘤微环境，其中很大程度上缺乏免疫细胞。
CAN-2409 被设计用于将单纯疱疹病毒 (HSV) 衍生的胸苷激酶基因直接转运至患者的肿瘤，从而引发针对癌症的定制的全身免疫反应。然后伐昔洛韦被转化为致命化合物，选择性地靶向附近的癌细胞。这种方法试图启动针对注射肿瘤和远处转移的个性化 CD8 阳性 T 细胞反应。
在一项针对边缘性可切除胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的 2 期研究 (NCT02446093) 中，与单独使用标准治疗(SOC) 相比，采用现成的复制缺陷型腺病毒 aglatimagene besadenovec (CAN-2409) 联合伐昔洛韦（前药）和标准 (SOC) 放化疗进行新辅助治疗，然后进行切除，获得了持续的生存获益。
这项研究性、随机、开放标签 2 期临床试验正在评估在手术前接受新辅助放化疗的临界可切除 PDAC 患者中给予 CAN-2409 与伐昔洛韦的安全性、初步疗效和生物学影响。实验组的患者在诱导化疗后、放化疗期间或立体定向放射治疗后以及手术时接受 3 个疗程的静脉 CAN-2409 加伐昔洛韦注射。
值得注意的是，经历疾病进展或转移的患者可以接受最多 2 个额外疗程的组合治疗。更新中期生存数据显示，CAN-2409 (n = 13) 加伐昔洛韦治疗的中位总生存期 (OS) 为 28.8 个月，而对照组为 12.5 个月。24 个月时，接受 CAN-2409 治疗的患者与接受 SOC 治疗的患者的 OS 率分别为 71.4% 和 16.7%。36 个月时，CAN-2409 组的估计 OS 率为 47.6%，而对照组为 16.7%。截至2024年3月29日的数据截止，接受CAN-2409治疗的7名患者中有4名仍然活着，其中2名患者自入组后存活超过50.0个月。值得注意的是，随机分配接受 SOC 化疗的 6 名患者中有 1 名在 50.6 个月时仍存活。
先前报道的临床前和临床数据显示，使用 CAN-2409 治疗后，免疫反应的激活一致且强劲。在接受 CAN-2409 联合伐昔洛韦和 SOC 治疗的患者的胰腺组织样本中，在肿瘤微环境中检测到了明显的 CD8 阳性颗粒酶 B 阳性细胞毒性肿瘤浸润淋巴细胞、树突状细胞和 B 细胞簇，这不是单独使用 SOC 即可看到。此外，在 CAN-2409 治疗后，外周血中可溶性颗粒酶 B 和 H 以及促炎细胞因子（如 IFN-γ）水平升高。
迄今为止，CAN-2409 保持了积极的安全性和耐受性，联合用药方案继续引起可耐受的安全性反应，没有剂量限制性毒性，也没有胰腺炎病例。超过 1,000 名患者已接受 CAN-2409 治疗，并出现了可控制的不良反应 (AE)，这表明联合治疗的潜力，且无需担心 AE。CAN-2409 给药后在胰腺组织和外周血中引起的免疫学变化很明显，表明 CAN-2409 能够改变肿瘤与患者抗肿瘤免疫反应之间的平衡，从而可以将进行性癌症转化为提高生存率相关的慢性疾病。CAN-2409联合伐昔洛韦于2024年1月获得FDA快速通道指定，用于治疗PDAC。
