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出国看病：HER-2阴性乳腺癌有哪些靶向药物选择？

现在有多种抗体药物偶联物 (ADC) 可供 HER2 阴性转移性乳腺癌患者选择，临床医生在选择治疗方法必须考虑多种因素。纪念斯隆凯特琳癌症中心乳腺肿瘤学家 Drago博士重点介绍了目前 FDA 批准用于治疗 HER2 阴性乳腺癌患者的 2 种 ADC：HER2 导向的 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd；Enhertu）和 TROP2 导向的 sacituzumab govitecan- hziy（Trodelvy）。

2022 年 8 月T-DXd 获得 FDA 批准，用于治疗患有不可切除或转移性 HER2 低乳腺癌的成年患者，这些患者在转移环境中接受过既往化疗或在完成辅助化疗期间或完成后 6 个月内出现复发。2023 年 2 月，FDA 批准 sacituzumab govitecan 用于治疗不可切除的局部晚期或转移性激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，这些患者已接受内分泌治疗和至少 2 种其他转移性全身治疗。

ASCENT研究

Drago 详细讨论的第一个试验是 3 期 ASCENT 研究，这是第一个最终批准 ADC 治疗 HER2 阴性 MBC 的试验。ASCENT 比较了 sacituzumab govitecan 与医生选择的单药化疗对经过至少 2 种既往化疗的复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者的安全性和有效性。主要终点是无脑转移患者通过盲法独立中心审查 (BICR) 得出的无进展生存期 (PFS)。

试验结果显示，在中位随访 17.7 个月（范围为 5.8-28.1）时，无脑转移患者，研究组的中位 PFS 为 5.6 个月（95% CI，4.3-6.3），化疗组的中位 PFS 为 1.7 个月（95% CI，1.5-2.6）。此外，与化疗相比，ADC 显著提高了总生存期 (OS)；中位值分别为 12.1 个月（95% CI，10.7-14.0）和 6.7 个月（95% CI，5.8-7.7）。

TROPiCS-02研究

3 期 TROPiCS-02 试验评估了 sacituzumab govitecan 与医生选择的化疗的比较，但受试者为激素受体阳性、HER2 阴性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者，接受 2 至 4 线化疗后。终点是 BICR 根据 RECIST 1.1 的 PFS，其中 OS 代表关键的次要终点。结果显示，研究组 (n = 272) 和对照组 (n = 271) 的中位 PFS 分别为 5.5 个月 (95% CI, 4.2-7.0) 和 4 个月 (95% CI, 3.1-4.4) ）。6 个月 PFS 率分别为 46% 和 30%，12 个月 PFS 率为 21% 和 7%。与化疗相比，Sacituzumab govitecan 还可将死亡风险降低 21%。

DESTINY-Breast04研究

3 期 DESTINY-Breast04 研究的数据，该研究支持 FDA 于 2022 年 8 月批准 T-DXd。纳入了 HER2 低 MBC 患者，这些患者之前接受过 1 至 2 种化疗（n = 557），其中 88% 患有激素受体阳性/HER2 阴性疾病。患者以 2:1 的比例随机分配接受 ADC (n = 373) 或单药化疗 (n = 184)。在总体人群中，研究组和对照组的中位 PFS 分别为 9.9 个月（95% CI，9.0-11.3）和 5.1 个月（95% CI，4.2-6.8）。对于激素受体阳性疾病患者，T-DXd 与化疗相比具有类似的 PFS 益处（HR，0.51；95% CI，0.40-0.64；P  < .001）。就 OS 而言，与化疗相比，总体人群和激素受体阳性组的患者在接受 ADC 治疗后死亡风险均降低了 36%。

Datopotamab Deruxtecan

还有一种尚未获得 FDA 批准用于治疗 HER2 阴性乳腺癌患者的疗法，即 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)。在随机 3 期 TROPION-Breast01 试验中，该药物在激素受体阳性/HER2 阴性 MBC 患者中进行了评估。该研究以 1:1 的比例随机分配患者接受 ADC (n = 365) 或研究者选择的化疗 (n = 367)。共同主要终点是 BICR 的 PFS 和 OS。结果显示，研究组的中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，5.7-7.4），而对照组为 4.9 个月（95% CI，4.2-5.5）。6 个月的 PFS 率分别为 53.3% 和 38.5%，12 个月的 PFS 率分别为 25.5% 和 14.6%。

“用于癌症治疗的 ADC 开发速度非常快；第一个 ADC 早在 2000 年就被批准了，” Drago博士说。“每过 5 年，就有更多的 ADC 进入我们的临床；目前 FDA 批准了十多种 ADC，其中一半以上是自 2020 年以来批准的。另有 300 多种处于临床前开发研究。就为我们的患者提供多种治疗选择而言，这是一个非常好的消息。但与此同时，这将带来一些复杂的问题，例如我们如何在临床上选择这些药物、如何对它们进行排序以及如何选择哪些患者将受益？”