合成嵌合肽可引发癌症免疫治疗的抗肿瘤活性
发布日期：2023-07-13中山大学药学院高延峰教授团队设计并合成了Pal-DMPOP，一种能同时阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1的嵌合肽。这种双特异性肽通过增强巨噬细胞吞噬作用和激活CD8+ T细胞引发协同抗肿瘤活性。这些发现发表在《科学·中国生命科学》杂志上。
虽然免疫检查点抑制已被证明能有效激活各种肿瘤类型的抗肿瘤免疫，但只有一小部分患者能受益于PD-1/PD-L1阻断。肿瘤细胞上表达的CD47通过与巨噬细胞上的SIRPα相互作用保护它们免于吞噬，而PD-L1抑制T细胞介导的肿瘤杀伤。此外，据报道，巨噬细胞也可以表达PD-1，通过与肿瘤细胞上的PD-L1相互作用来介导“不要吃我”信号。与抗体相比，多肽具有更好的肿瘤穿透能力，且易于合成。因此，设计双重靶向阻断PD-1/PD-L1和CD47/SIRPα的肽可以提高癌症免疫治疗的效果。
Pal-DMPOP (1 mg/kg，腹膜内，每日)显著抑制肿瘤生长(A)，对体重无影响(B)，增强肿瘤组织中CD8+ T细胞浸润(C)及其IFN-γ分泌(D)。肿瘤组织内巨噬细胞(CD45+CD11b+F480+) (E)的浸润和M1/M2比值(F)升高。
在这篇文章中，作者设计了一个嵌合肽Pal-DMPOP。它由PD-1/PD-L1的D肽抑制剂(OPBP-1)和CD47/SIRPα的优化肽抑制剂(Pep-20)的最小片段组成。此外，棕榈酸尾部在其N-末端被修饰以提高其抗酶能力和体内半衰期。研究团队在体外验证了Pal-DMPOP可以提高巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，也可以恢复CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。已经在MC38和CT26小鼠模型中确定了体内肿瘤免疫治疗的效果。Pal-DMPOP给药组肿瘤体积较对照组明显缩小，且Pal-DMPOP对荷瘤小鼠无明显毒性作用。
